Динамическое моделирование инфекционных заболеваний
Ср, 01 Июнь 2016
1122

 

Richard Pitman, PhD1*, David Fisman, MD, MPH, FRCPC2, Gregory S. Zaric, PhD3, Maarten Postma, PhD4, Mirjam Kretzschmar, PhD5, John Edmunds, BSc, MSc, PhD6, Marc Brisson, PhD7, on Behalf of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force.

 

1  Oxford Outcomes, Oxford, UK

2  Division of Epidemiology, Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

3  Ivey School of Business, University of Western Ontario, London, ON, Canada

4 Unit of PharmacoEpidemiology & PharmacoEconomics (PE2), Department of Pharmacy, University of Groningen, Groningen, The Netherlands

5 Julius Centre for Health Sciences & Primary Care, University Medical Centre Utrecht, and Center for Infectious Disease Control, RIVM, Bilthoven, The Netherlands

6 Centre for the Mathematical Modelling of Infectious Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK

7 URESP, Centre de Recherche FRSQ du CHA Universitaire de Québec and Département de Médecine Sociale et Préventive, Laval University, Quebec City, QC, Canada.

 

Переводчик:

Гапешин Роман Андреевич – Медицинский факультет, Санкт-Петербургский государственный университет, Россия

Рецензент:

Плавинский Станислав Леонидович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педагоги, философии и права Северо-Западного государственного медицинского университета имени Мечникова.

 

Резюме. Способность передаваться от человека к человеку в случае заразных заболеваний – это то, что отличает их от другой патологии, моделируемой экономистами здравоохранения. Вероятность инфицирования восприимчивого лица в любой момент времени (сила инфекции) зависит от числа зараженных лиц в популяции, изменяется с течением времени, и имеет обратную связь с силой инфекции в будущем. Нелинейные взаимоотношения создают динамику передачи, требующую особого внимания при моделировании вмешательства, влияющего на передачу патогена. В данной статье рассматриваются наилучшие практики по разработке и созданию таких моделей.

Ключевые слова: динамические модели, наилучшие практики, инфекционное заболевание, моделирование

 

Dynamic Transmission Modeling: A Report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force-5

 

Abstract. The transmissible nature of communicable diseases is what sets them apart from other diseases modeled by health economists. The probability of a susceptible individual becoming infected at any one point in time (the force of infection) is related to the number of infectious individuals in the population, will change over time, and will feed back into the future force of infection. These nonlinear interactions produce transmission dynamics that require specific consideration when modeling an intervention that has an impact on the transmission of a pathogen. Best practices for designing and building these models are set out in this article.

Key words: dynamic transmission, best practices, infectious disease, modeling

 

Предпосылки к появлению Специальной группы

Новые Наилучшие исследовательские практики Специальной группы по моделированию были одобрены Советом директоров ISPOR в 2010, а Обществу по принятию решений в медицине (Society for Medical Decision Making) было предложено поучаствовать в работе. Сопредседатели и участники Специальной группы являются экспертами-разработчиками и опытными пользователями моделей, представляющими вузы, промышленность и правительства разных стран. Несколько телеконференций и организованных информационных сессий было проведено в Бостоне в 2011 во время научных заседаний Общества, завершившихся общей встречей всех членов Специальной группы. Проект рекомендаций обсуждался и последовательно редактировался, и распространялся среди участников Специальной группы в форме опроса, в котором просили согласиться или не согласиться с каждой из рекомендаций и, если возможно, объяснить свое решение. Каждая группа получила доступ к результатам опроса и постаралась указать на все спорные моменты. Последние проекты семи статей были доступны на веб-сайтах ISPOR и Общества по принятию решений в медицине для общих замечаний. Вторая группа экспертов была приглашена для формального ознакомления со статьей. С учётом полученных замечаний были подготовлены окончательные версии каждого из документов. (Копия исходного проекта статьи, а также замечания рецензентов и авторские исправления доступны на веб-сайте ISPOR: http://www.ispor.org/
workpaper/Dynamic-Transmission-Modeling.asp). Краткий обзор данных статей был представлен на пленарной сессии вовремя 16-го Ежегодного Международного собрания ISPOR в Балтиморе в мае 2011 и еще раз на 33-ем Ежегодном собрании Общества по принятию решений в медицине в Чикаго в октябре 2011. Статьи были опубликованы в соответствующих журналах Обществ, Value in Health и Medical Decision Making. Другие статьи из этой серии [1-6] описывают наилучшие практики по разработке моделей, созданию и применению иных видов моделей, и решению проблем неопределенности, транспарентности и сертификации. Данная публикация рассматривает наилучшие практики для моделей динамического переноса. В ней изложены примеры, без указаний на достоинства или преимущества упоминаемых статей.

 

Введение

Способность к передаче (трансмиссивный характер) заразных заболеваний является важнейшей особенностью, позволяющей отделить их от остальных болезней, моделируемых экономистами в здравоохранении [7, 8]. Если вмешательство снижает количество возникающих случаев заболевания в обществе, тогда риск передачи инфекции другим лицам также уменьшается. Достаточно снизить их число до определенного уровня, и тогда инфекция будет побеждена и не вернется, пока не будет занесена вновь извне. Даже тогда, она будет иметь меньше способности к распространению, за исключением особенно предрасположенных людей к данной болезни. Поддержка вакцинации, снижающей восприимчивость к инфекции, на достаточно высоком уровне (даже совсем необязательно 100%) может временно предотвратить ее распространение [7]. Иными словами, программа дает популяционный эффект в дополнение к результатам, полученным у пациентов и лиц, за ними ухаживающих. В случае неинфекционных заболеваний такого нет. Например, снижение распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в одной группе не влияет на риск появления проблем с сердцем в другой. Если каждый случай будет излечен, новые случаи все равно будут возникать, общая эффективность лечения может быть оценена путем суммирования лечебных эффектов у каждого конкретного пациента. Многие часто используемые аналитические модели принятия решения, такие как модели Маркова, не учитывают непрямые эффекты, возникающие в связи с предотвращенными инфекциями, тогда как динамические модели заразных заболеваний предоставляют инструмент для моделирования таких внешних факторов.

Данное различие является фундаментальным и достаточно часто просматривается аналитиками. В недавнем обзоре исследований программ вакцинации по методу «затраты-эффективность», только 11% из 208 испытаний использовали подход, который учитывал подобные непрямые (наравне с прямыми) эффекты. Другие исследователи сообщают похожие сведения о других вмешательствах против заразных заболеваний, включая массовый скрининг и программы лечения хламидийной инфекции [10]. Большинство аналитиков просто приспособили похожий класс модели, используемой для неинфекционных заболеваний, игнорируя эту фундаментальную характерную особенность программ по контролю за заразными болезнями. Следовательно, сравнение с использованием различных видов экономического анализа является более сложным, так как результаты будут сильно зависеть от базовой структуры модели. Совершенно ясно, что необходимо специальное руководство в данной области.

Что такое динамическая модель заразных заболеваний?

Модели динамические модели заразных заболеваний (зачастую называемые просто «динамическими» моделями) способны к воспроизведению прямых и непрямых эффектов, возникающих при работе программы по контролю за заразными заболеваниями. Они отличаются от других (статических) моделей, которые исходят из неизменного риска инфицирования (временами обозначаемого как «сила инфекции»): здесь оно зависит от числа инфицированных лиц (или инфекционных агентов, таких как яйца кишечных червей) в популяции (или окружающей среде) в определенной временной точке [11]. Если вмешательство уменьшает объём заразного материала, тогда риск передачи неинфицированным восприимчивым лицам будет также снижен. Другими словами, лица, не входящие в программу, останутся в выгоде за счет уменьшения риска инфицирования. Эти модели могут быть детерминистскими или стохастическими; основанными на отдельных лицах или на группе людей; включающими экономические исходы и исходы по здоровью или быть отдельным эпидемиологическим анализом; иметь простое описание системы или очень подробное с большим количеством параметров. Все имеют одну и ту же отличительную особенность, а именно, что риск инфицирования зависит от числа инфекционных агентов в определенный момент времени. Данные динамические свойства будут целью изучения настоящих надлежащих практик.

 

Базовое репродуктивное число

Базовое репродуктивное число (R0) является фундаментальным показателем в эпидемиологии инфекционных болезней [11, 12]. Это усредненное число вторичных инфекций, появившихся после первого случая инфицирования в полностью восприимчивой к данному возбудителю популяции. Сходным понятием является эффективное репродуктивное число, Re(t), не требующее наличия одинаковой предрасположенности внутри исследуемой группы, определяемой, как R0 помноженное на восприимчивую часть данной популяции S(t) [11, 12]. Репродуктивное число указывает на способность болезни распространяться среди населения. Значение «1» установлено представляет собой порог для внедрения патогена в популяцию.

Малярия, например, сейчас имеет R0<1 в северной Европе и, хотя большинство северян восприимчивы к ней, и постоянно регистрируются новые случаи заражения вследствие заноса возбудителя из эндемичных районов, эпидемии малярии не наблюдается [13,14]. В то же время, тяжелый острый респираторный синдром имеет R0 в районе 3 (в условиях медицинской организации), и каждый может быть подвержен данному заболеванию. Другими словами, каждый случай приводит, в среднем, к трем другим случаям, и каждый из которых, в свою очередь, дает начало еще трем случаям и так далее, приводя к экспоненциальному росту эпидемии [15]. Базовое число воспроизведений также помогает облегчить контроль за инфекцией. Очевидно, что нет необходимости в дополнительных контрольных показателях для малярии в северной Европе. С другой стороны, тяжелый острый респираторный синдром требует жестких санитарно-эпидемиологических мер для предотвращения больших эпидемий.

Естественный иммунитет – это другая особая характеристика инфекционных болезней (однако, не все инфекции стимулируют выработку иммунитета), и принципиальная причина снижения количества восприимчивых лиц и последующего замедления распространения, и затухания эпидемий. Динамические модели заразных заболеваний отражают данный факт, переводя лиц, переболевших инфекцией, в группу выздоровевших и имеющих иммунитет, защищающий их от повторного заражения. Скорость, с которой теряется приобретенный иммунитет, и индивиды возвращаются в уязвимую группу, является одним из факторов, влияющих на способность возбудителя оставаться в данной популяции эндемиченым.

 

Когда динамический подход целесообразен?

Динамические модели предпочтительны в двух случаях: 1) когда вмешательство влияет на экологию патогена, например, путем применения эволюционного давления (естественного отбора) что приводит к смене штамма возбудителя [16, 17], и 2) когда вмешательство влияет на передачу возбудителя [7, 8]. Статическая модель приемлема, если целевые группы для вмешательства не являются эпидемиологически значимыми (например, оценка вакцинации от гепатита А у путешественников из стран с низкой заболеваемостью в страны с высокой заболеваемостью), или, когда ожидается, что эффект от иммунизации группы будет практически полностью прямым (например, вакцинация пожилых людей от гриппа или пневмококковой инфекции). Статические модели также приемлемы, если их данные показывают, что вмешательство будет приемлемым с точки зрения соотношения «затраты-эффективность», а динамические эффекты будут его только усиливать (например, путем предотвращения вторичных случаев). Принятие такого подхода, недооценивающего вмешательство, может привести к неудачным решениям в области общественного здоровья, если руководящие лица будут использовать подобные расчетные данные для оптимального распределения ограниченного бюджета, выделенного на здравоохранение.

Снижение передачи не всегда приводит к чистой экономической выгоде или улучшению здоровья; в частности, увеличение возраста первого контакта с инфекцией может быть связано с ухудшением состояния здоровья по причине иного спектра болезней у лиц старшего возраста [18]. Также были обнаружены эффекты замещения, например, для пневмококковой инфекции, которые могут ограничить положительные исходы за счет других подтипов бактерии, замещающих побежденную с помощью вакцинации. Когда статические модели предполагают, что вмешательство окажется не приемлемым или на границе приемлемости (то есть, близким к порогу готовности заплатить), дополнительное динамическое моделирование должно быть проведено для оценки, будет ли включение общих непрямых эффектов от иммунизации (появления «стадного» иммунитета), замены и смены возраста инфицирования, изменять предполагаемое соотношение «затраты-эффективность». Хотя непрямые эффекты могут быть встроены и в статические модели (например, европейские страны поступили подобным образом, используя данные США [19, 20], при оценке экономической целесообразности применения конъюгированных пневмококковых вакцин у детей), опасность состоит в том, что уровень непрямой защищенности может сильно меняться при изменении условий (например, другой уровень охвата). Алгоритмы для оценки программ иммунизации, разработанные Всемирной Организацией Здравоохранения, могут быть полезными при принятии решения об использовании динамической или статической модели [21].

 

Непрямые эффекты программ по внедрению вмешательств

Наиболее известным примером экономически выгодных непрямых эффектов является коллективный («стадный») иммунитет при крупномасштабных программах по вакцинации. Когда охват иммунизацией превышает критический порог (Vc), заболевание элиминируется, так как остается слишком мало восприимчивых лиц для передачи инфекции. Инфицированные лица приведут к появлению (в среднем) меньше, чем одной новой инфекции перед своим излечением, так как большинство контактов у них будет с иммунизированными людьми. Поскольку эпидемия не возникает, не вакцинированные лица имеют низкий риск заразиться. В популяции, где люди вступают в контакт друг с другом с одной вероятность (гомогенное смешивание, каждый человек, в равной степени, может контактировать с любым другим человеком из данной группы, без каких-либо предпочтений) для возникновения коллективного иммунитета Vc должен быть выше, чем 1-1/R0 [11, 12]. Успешная ликвидация натуральной оспы и устранение многих детских инфекций в странах с высоким уровнем охвата населения иммунизацией явилась доказательством возможности использования этого соотношения при планировании охвата.

Непрямые эффекты также могут быть выявлены и у других крупных популяционных программ против инфекционных заболеваний, таких как скрининг (например, скрининг населения на хламидиоз дает результат даже в возрастных и гендерных группах, не прошедших обследование [22, 23]). Исключение этих данных из общего подсчета может привести к чрезмерно пессимистичной оценке соотношения «затраты-эффективность». Непрямые эффекты также могут означать, что оптимальная целевая группа не та, что испытывает наибольшее бремя болезни, а та, которая наиболее сильнее всего влияет на распространение инфекции (например, динамические, а не статические, модели показывают, что иммунизация молодых людей наилучшим образом снижает смертность от гриппа и простудных заболеваний у пожилых [24]). Аналогично, динамические модели могут идентифицировать группы с малым риском развития осложнений, как наилучшие цели скрининговых программ против хламидийной инфекции [22, 23].

Непрямые эффекты не всегда выгодны, даже если они снижают частоту инфицирования в популяции. Уменьшение риска заражения предрасположенных лиц повышает средний возраст их инфицирования, и для многих заболеваний это увеличивает риск осложнений и смертность (например, гепатит А и ветряная оспа [25, 26]). Сдвиг возраста инфицирования в более старшие группы увеличивает вероятность болезни во время беременности с пагубными последствиями для новорожденных [27]; (например, некоторые страны столкнулись с парадоксальным увеличением числа случаев врожденной краснухи, в результате частичного охвата населения вакцинацией против вируса, и одновременным увеличением возраста первичного инфицирования [28, 29]). Существуют сложные взаимоотношения между действием инфекционного агента, латентными инфекциями и иммунитетом пожилых лиц для таких инфекций, как ветряная оспа; здесь программы по вакцинации, приводящие к уменьшению постоянного контакта взрослых с вирусом, как результата детских инфекций, могут привести к резкому росту случаев реактивации инфекции (опоясывающий герпес) в пожилом возрасте [30, 31]. Сниженный риск инфицирования может привести к возникновению вспышек через большие промежутки времени, что может само по себе иметь экономическую ценность, в особенности, когда будущие затраты на здравоохранение и выгода дисконтируются [12]. Такой изменение цикличности может усложнить планирование использования ресурсов. Ни один из этих процессов еще не может быть описан статической моделью. В таких условиях динамические модели незаменимы.

 

Наилучшие практики

V-1 Динамическая модель необходима при оценке вмешательства, направленного против инфекционного заболевания, которое 1) воздействует на передачу заболевания внутри целевой группы населения или 2) изменяет частоту смены штаммов (например, генотипов или серотипов).

Статические модели могут быть использованы, если вмешательство с малой вероятностью изменяет риск инфицирования (что может произойти, если целевая группа или эффект от вмешательства крайне малы) или для оценки наихудшего сценария, когда коллективный иммунитет или увеличение возраста не приводят к негативным эффектам. Статические модели не могут адекватно учитывать коллективный иммунитет или изменение возрастной структуры. Риск инфицирования предрасположенных лиц в статических моделях постоянен, в то время как в динамических моделях он зависит от процента инфицированного населения (который изменяется с течением времени). Следовательно, когда охват вмешательством невелик (например, малый охват населения прививками) или, когда оно направлено на группы лиц, не влияющих на передачу в общей популяции, или не предотвращает циркуляцию патогена, статические и динамические модели предоставляют схожие результаты [7, 32].

Динамические модели следует использовать, если вмешательство способно изменить силу инфекции путем снижения числа восприимчивых лиц (например, путем массовой вакцинации), числа контактов между лицами (например, закрытие школ на время эпидемий), времени заражения (например, противовирусные препараты), или возможности передачи во время контакта (например, антиретровирусная терапия). Некоторые изменения в риске инфицирования могут быть следствием изменения рискованного поведения в популяции, если имеется ощущение повышенного риска во время вспышки. Учитывая все это, динамические модели могут 1) создавать нелинейные взаимоотношения, 2) предсказывать большее число предотвращенных случаев, и 3) предсказывать изменения в заболеваемости и смертности в соответствии со сменой возрастов. Видоспецифические динамические модели необходимы, когда вмешательства могут оказывать выборочное давление, которое приведет к тому, что другие штаммы патогена или даже другие микроорганизмы получат конкурентное преимущество [16, 33] (например, смена видов за счет вакцинации [16, 34, 35] и антимикробная резистентность). Динамические модели должны быть использованы, когда лица, принимающие решения заинтересованы в локальной элиминации инфекционного заболевания, или его эрадикации (то есть глобальной элиминации) [32]. Это возможно, если только не проконтактировать с каждым, только с нелинейными (коллективными) эффектами. Наконец, если реинфицирование вылеченных лиц зависит от распространенности заболевания в популяции, как в случае многих инфекций, передающихся половым путем, то также необходимы динамические модели [22].

Существует несколько схем, помогающих сделать выбор [8, 21, 32, 37, 38], от каждой из которых будет зависеть прогноз [7, 8, 22, 39].

 

Как справиться с неопределенностью?

Методологическая неопределенность

Большинство динамических моделей заразных заболеваний выполняются с использованием системной динамики, в которой переход между группами отражается дифференциальными уравнениями. С увеличением мощности компьютеров стала возможной реализация динамических моделей заразных заболеваний, используя индивидуализированные (агентные) подходы, в которых каждый человек из исследуемой группы представлен индивидуально [40-42]. Детерминистские многокомпонентные модели полезны для моделирования усредненного характера поведения эпидемии в большой популяции. Когда особенно важны стохастические эффекты (например, исчезновение болезни в малых популяциях), сложные взаимодействия между поведением и болезнью или имеются очевидно неслучайные характеристики контактов (например, движение заболевания по сети), предпочтительны стохастические индивидуализированные подходы. Выбор метода может повлиять на результат, и аналитикам и лица, принимающие решения должны об этом знать.

 

Наилучшие практики

V-2 Нужно использовать соответствующий тип динамической модели, основываясь, частично, на сложности воздействия, а также размере исследуемой группы и роли случайных эффектов. Такая модель может быть детерминистской или стохастической и основанной на отдельных лицах или группе людей. Обоснование структуры модели должно быть приведено.

Детерминистские модели, в которых каждая переменная состояния четко определена значениями параметров и значениями переменных, отражающих предыдущие состояния, всегда выдают сходные результаты при одинаковых стартовых условиях и значениях параметров. Они усредняют поведение системы и более всего подходят, когда все подгруппы велики. Они сравнительно просты для сопоставления с имеющимися данными и легко калибруются. В стохастической модели переменные состояния описываются вероятностным распределением и включают роль случайных эффектов. Это часто наблюдается в небольших группах или, когда подгруппа мала (в начале или при завершении эпидемии, например) и вполне вероятно ее исчезновение.

Популяционная модель исследует группу людей, тогда как индивидуальная - изучает каждое лицо в отдельности с течением времени. Последняя работает с конкретными людьми, как с дискретными субъектами, которые, кроме перемещения между группами, изменяют свою внутреннее «состояние» (например, от уязвимости к заражению) на основе собственных взаимодействий. Учитывая, что каждая индивидуальная характеристика зависит от того, что наблюдалось ранее, индивидуальные модели полезны, в частности, когда риск зависит от предшествующих событий; отражение такого явления в популяционных моделях, напротив, требует многих составляющих. Индивидуальные модели могут учитывать гетерогенность популяции и иметь пластичность для оценки сложных вмешательств. Их недостатки включают медленное выполнение, отсутствие аналитического решения и сложности с определением параметров. Они всегда стохастические, тогда как популяционные модели могут быть и стохастическими, и детерминистскими.

 

Неопределенность в выборе экономических параметров

Многие программы борьбы с заразными заболеваниями по своему характеру являются профилактическими и, поэтому, зачастую, слишком чувствительны к ставке дисконтирования и временному горизонту анализа [43], при том, что предварительные расходы обычно весьма значительны.

Многие руководства, по экономической оценке, призывают к введению бессрочного («до конца жизни») горизонта. Однако, концепция горизонта «до конца жизни» точно не определена для динамических моделей: эти модели чаще относятся к населению в целом, численность которого изменяется во времени в связи с рождением, смертью и миграциями, а эффекты второго порядка могут проявлять себя и в будущем. Например, вакцинация одного человека сейчас может предотвратить передачу инфекции много лет спустя; лица, не инфицированные впоследствии, останутся в плюсе до конца своей жизни и также, в свою очередь, не заразят других, которые тоже получат выгодные условия до конца жизни. В соответствии с концепцией горизонта «до конца жизни», временной горизонт должен быть достаточно продолжительным для отражения всех эффектов вмешательства. И, хотя бесконечный горизонт может быть использован для охвата всех этих эффектов, такой подход может не быть полезным или реалистичным для использования при принятии решений. В некоторых случаях достаточно использования продолжительности жизни первой вакцинированной группы. В других случаях, бесконечные временные горизонты могут выдавать иные результаты, в отличие от применения длительных фиксированных временных горизонтов (например, 75 или 100 лет) [44]. Фиксированные временные горизонты могут создавать артефакты (например, эффект от вакцинации когорты, проведенной перед окончанием временного горизонта, не будет включен в оценку соотношения «затраты-эффективность», хотя затраты на вакцинацию будут учтены).

 

Наилучшие практики

V-3 Проведение анализа чувствительности в соответствии с временным горизонтом и ставкой дисконтирования.

Положительные и негативные исходы могут немонотонно изменяться с течением времени, прогнозируя экономическую привлекательность, в зависимости от выбранного временного горизонта [32]. С высокими процентными ставками временной горизонт менее важен, так как отдаленные будущие затраты, сбережения и выигрыши в здоровье мало влияют на общую привлекательность. Поэтому рекомендуется, чтобы разработчики проводили анализ чувствительности и по временному горизонту и по процентным ставкам [8, 32, 43].

 

Структурная неопределенность

Зачастую, существует неопределенность по отношению к биологическим особенностям и взаимосвязям, которые определяют особенности передачи заболевания [45]. Например, при моделировании путей передачи вируса папилломы человека использовались схемы восприимчивый - инфицированный – восприимчивый (SIS) и восприимчивый - инфицированный - излеченный/иммунизированный (SIR) по причине недостатка информации о приобретении иммунитета и его длительности после инфицирования высоко рисковым штаммом папиллома вируса человека [46]. Наличие (дискутабельного) краткосрочного иммунитета, связанного с нелеченой инфекцией, подводит к использованию (SIRS) моделей хламидиоза, включение которых отражает наблюдаемую «реакцию» при создании скрининговых программ [47, 48]. Альтернативные конструктивные допущения могут приводить к заметно отличающимся прогнозам экономической привлекательности.

 

Наилучшие практики

V-4 Необходимо провести анализ неопределенностей, связанных с основными конструктивными допущениями, которые могут повлиять на выводы или оправдать отсутствие такого анализа.

Структурная неопределенность влияет на выбор модели и вида прогнозирования затрат и эффективности (а также решений в области реализации вмешательств). Структурная неопределенность может относиться к путям передачи и ключевым группам риска (по возрасту, полу или степени риска), догадкам о видах контактов (например, кратко- или долговременные отношения, степень взаимодействия между возрастными группами), продолжительности иммунитета после заболевания, изменениям заразности хозяина с течением времени, конкуренции между штаммами патогена и их смене. Решение не включать специфические переменные или структуры может исказить итоговые результаты. Структурная неопределенность часто игнорируется, несмотря на её доказанное большее влияние на результаты, чем у неопределенности в оценках параметров [7, 8, 39, 47]. Зачастую, недостаточно известно о биологических свойствах системы для точного определения функциональных взаимодействий; с другой стороны, различные подходы позволяют получить структурную модель биологического процесса. Особенно важно учитывать структурную неопределенность в динамических моделях, так как она может оказаться крайне влиятельной из-за нелинейных ответных реакций, ведущих к качественно различающимся динамическим состояниям [39, 48, 49].

Для программ вакцинации ключевые области структурной неопределенности относятся к истинному распределению времени вакцинации и влиянию ревакцинации. Достаточно сложно разграничить составляющие эффективности, используя эмпирические данные: прием вакцины (вероятность приобретения вакцинированным лицом измеряемого иммунитета) от действенности вакцины (степень защиты от инфекции при непосредственном контакте). Модели инфекций, передаваемых половым путем, сталкиваются с проблемами в связи с необходимостью уточнения партнерских отношений (и наличия одновременно нескольких партнеров), отслеживания контактов или уведомлению партнеров и реинфицирования внутри одного партнерства [50].

 

Параметрическая неопределенность

Неопределенность в значениях параметров может оказывать большее влияние в динамических моделях, чем в статических, из-за нелинейности обратной связи, приводя к появлению качественно различающихся динамических состояний. Известно, что динамические системы могут по-разному себя вести в различных диапазонах параметров. Например, в то время как в некоторых областях может существовать стабильное эндемическое равновесие, в других же - система может иметь колебательное или даже хаотическое поведение. Небольшое изменение в значениях параметров может изменить динамическое состояние (например, переход от состояния здоровья к эндемическому равновесию с R0 в районе 1, где небольшие изменения в параметрах могут стать причиной больших изменений в оценке распространенности заболевания). Некоторые модели оценивали нелинейные и «катастрофические» (для патогена) эффекты вмешательств, направленных на вирус гепатита B и коклюш [49, 51]. Это явление также имеет значение для эффективности вмешательства. При реализации вмешательства в пограничной ситуации, непрямые эффекты могут быть крайне велики. Похожая программа, осуществляемая в ином диапазоне параметров, может выражаться в линейном взаимоотношении между действием вмешательства и его эффективностью.

Точное измерение параметров заразных заболеваний является непростой задачей. Тяжесть многих инфекционных болезней важных для общественного здоровья различается в широких пределах, и системы эпидемиологического надзора могут получать информацию лишь по тем, которые имеют симптомы, достаточно серьезные для обращения за медицинской помощью и диагностического тестирования. Это также усложняет оценку заразности инфекции. Таким образом, моделирование естественного течения заболевания на основе данных эпидемиологического надзора вполне возможно недооценивает заболеваемость и переоценивает тяжесть, госпитализацию и летальность. Для многих заразных заболеваний существуют различия между понятиями «тяжесть» и «эффективная заразность», так как лица с симптоматикой могут менять свой образ жизни для снижения возможности передачи инфекции. Таким образом, передача возбудителя от лиц с малосимптомным течением может представлять большую проблему для борьбы с инфекцией [52]. Серологические исследования могут использоваться для преодоления такого рода трудностей, за счет того, что с помощью антител можно узнать, сколько времени прошло с последнего контакта с патогеном, то есть сероконверсия достоверно подтверждает встречу с инфекцией. Кривые серопревалентности могут быть использованы для оценки заболеваемости среди неинфицированных лиц в соответствии с возрастом, полом и другими характеристиками [8, 53].

Передача инфекции обычно зависит не только от заразности, но также от вида контактов. Эмпирические данные по характеру контактов внутри и между возрастными группами, полученные из больших популяционных опросов, доступны для Европы [54]. Опросы по сексуальному поведению также доступны для некоторых популяций, хотя оценочные данные могут быть искажены эффектом социальных предпочтений и невозможностью охватить наиболее важные группы риска [55].

  • Эффективность вмешательства

Результат вмешательства обычно оценивается с использованием данных эпидемиологического надзора, которые имеют все ограничения обсервационных исследований: ошибочное признание случайных изменений как истинных изменений заболеваемости, тенденции заразных болезней к изменениям и периодическим колебаниям вместе с популяционным иммунитетом и сменой штаммов, и наличие искажений за счет вмешательств, не включенных в испытание, или изменений в составе населения [56]. Длительно существующие вмешательства могут привести к сложностям при поиске данных по эффективности.

Рандомизированные контролируемые клинические исследования эффективности вмешательства предпочтительны в качестве источника, но следует учитывать возможную недо- и переоценку. При использовании индивидуальной рандомизации эффективность вмешательства будет преуменьшаться, потому что не будут рассмотрены непрямые эффекты ввиду того, что клинические испытания обычно проводятся на небольшой группе населения и, таким образом, ни группы контроля, ни вмешательства не сталкиваются со снижением риска инфицирования. В исследованиях часто не анализируются истинные конечные точки, а изучаются некоторые различия в иммунной реакции, что приводит к необходимости для аналитика экстраполировать данные по смертности и серьезной заболеваемости.

  • Определение и обобщение значений параметров из опубликованной литературы

Определение значений параметров для моделирования заразных заболеваний представляет некоторые сложности. Обсервационные исследования вспышек заболевания с наибольшей вероятностью будут представлены к публикации, если они обширные или затратные, искажая оценки репродуктивного числа и размера вспышки в сторону ее увеличения. Динамика инфекционных заболеваний в разных популяциях различается ввиду отличий в географии и климате, социально-экономическом положении, генетике, демографии и санитарно-эпидемиологическом режиме. Исходя из этого, обобщение данных множества исследований следует выполнять с осторожностью и разумным будет использовать для стохастического моделирования или анализа чувствительности некоторые диапазоны или относительно плоское априорное распределение, а не параметрическое распределение.

  • Калибровка и совершенствование оценки параметров

В связи со сложностью точной оценки параметров, важность калибровки не вызывает сомнений. Многие авторы признают необходимость раздельной оценки различных параметров [57]. Она может ускорить переоценку сомнительных или неправдоподобных параметров и может быть использована для создания приемлемых значений при недоступности эмпирических данных. Более того, воспроизведение рассматриваемой заболеваемости, динамики развития или течения заболевания помогает убедить лиц, принимающих решения, в достоверности модели.

Сложность калибровки, если при использовании данных из множества источников, наводит на мысль о неправильности структуры, подходов или допущений модели. При получении разочаровывающих результатов трудности калибровки не должны быть приукрашены или проигнорированы. Они являются значимым механизмом контроля качества и могут говорить о том, что настоящее понимание биологии заболевания неправильно, помогая выстраивать приоритеты для будущих исследований.

  • Вероятностный анализ чувствительности

Многие современные рекомендации говорят о вероятностном анализе чувствительности, как о составной части экономической оценки. Данный вид анализа может быть сложно или нецелесообразно претворить в жизнь с динамическими моделями заразных заболеваний. В динамических моделях заразных заболеваний многие из параметров, относящиеся к контактам между людьми и заразности, связаны между собой, и эти взаимоотношения должны быть сохранены для обеспечения правильности моделей и их практичности для необходимых данных. В зависимости от методики параметризации модели, однако, эти корреляции могут быть неизвестны. При доступности большого объема данных становится возможным выполнить вероятностный анализ чувствительности для динамической модели (например, [44]), но это не является обычной практикой. Следовательно, мы не включаем вероятностный анализ чувствительности, как составную часть наших наилучших практических рекомендаций, хотя будущие исследования вполне могут найти решение многих методологических сложностей, связанных с данным видом анализа.

 

Наилучшие практики

V-5 При проведении анализа чувствительности необходимо учитывать значения эпидемического порога, если существует вероятность, что модель будет давать сильно различающиеся результаты.

В нелинейных динамических моделях заразных заболеваний существование диапазонов значений параметров, характеризующих различное поведение модели (например, вспышка или исчезновение заболевания), усложняет анализ неопределенностей. Разработчики должны определить такие функционально различающиеся диапазоны и открыто указать, включали ли значения, использовавшиеся при анализе чувствительности данные только из одного из этих диапазонов. Если анализ охватывает более одного диапазона, тогда будет полезно указать вероятность достижения им различных состояний равновесия, ввиду разнообразия значений параметров.

 

Отчёт о результатах и информирование лиц, принимающих решения

В дополнение к общим рекомендациям для предоставления результатов экономических оценок, отчёты об использовании моделей инфекционных заболеваний должны представить расчетное изменение груза болезней, вследствие применения вмешательства, так как это составляет главную причину использования динамических моделей, а не статических. Инфекции могут быть более детализированы по отношению к тому, как они были предотвращены, прямым или непрямым путем, по путям передачи (например, половой, вертикальный и с помощью переносчика) и подгруппам населения, в зависимости от конкретного случая. Другие исходы, необходимые к представлению, включают изменения в долговременном уровне равновесия (заболеваемость и распространенность) инфекции, вероятность элиминации инфекции и изменения в R0.

 

Обеспечение транспарентности и достоверности

Организации, занимающиеся анализом новых медицинских технологий или разработкой программ здравоохранения, могут не иметь опыта работы с динамическими моделями [58-60]. Передача знаний, обеспечение образовательных возможностей и краткие курсы для профессионального развития могут обеспечить пользователям нужный уровень понимания возможностей моделей. Совместная публикация, где несколько групп оценивали похожие стратегические вопросы, используя различные подходы, может увеличить доверие к моделям, используемым в качестве инструмента для принятия решений (например, [61]), как было показано в проведенном анализе инструментов по моделированию действия различных вакцин для оценки соотношения «затраты-эффективность» в разных условиях [62].

Ключевые особенности наглядного представления моделей заразных заболеваний включают предоставление информации о том, как рассчитывались параметры по эффективной скорости смены контактов и характеристикам взаимодействий между людьми, поскольку они зависят от структуры модели, поэтому разные оценочные данные могут быть получены с использованием одного и того же набора данных. Существует большая вариабельность эмпирических, полученных из литературы, оценок (например, [63, 64]). При использовании системных динамических моделей в публикацию необходимо включать дифференциальные уравнения. Когда используются индивидуальные модели, следует детально охарактеризовать поведение каждого из агентов, включая их движение и условия возникновения контактов между ними. Описание движения индивидов должно включать вопрос о том, используются ли разные географические данные и, если да, то как они определяются и как индивиды перемещаются между ними. Описание характеристик контактов должно включать, как появляются новые контакты, а также длительность отношений. Наконец, следует установить принципы, определяющие демографию (рождение, смерть, образование/распад семей и т.д.).

 

Наилучшие практики

V-6 При использовании дифференциальных уравнений их необходимо представить. Следует свести в таблицу все ранее неопубликованные исходные величины и параметры, включая матрицу контактов и дополнительные детали используемого типа контактирования.

V-7 При использовании индивдуальной модели, следует досконально описать критерии, характерузующие индивидов (агентов), входные значения параметров, исходные условия и все подмодели.

Представление всех значений параметров стандартно для большинства анализов «затраты-эффективность». Иная специфическая информация делает возможным оценку и воспроизведение опубликованных результатов независимыми исследовательскими группами.

V-8 Продемонстрируйте динамику инфекционного процесса с течением времени (например, количество заболевших, заболеваемость и распространенность инфекции). При необходимости опишите изменения других исходов, характерных для инфекции, таких как смена штаммов или появление резистентности к антимикробным препаратам.

Данная информация подчеркивает необходимость и значимость использования динамических моделей.

 

Программные опции

Доступно множество программных опций, каждая из которых имеет свои преимущества и недостатки. Часто используются электронные таблицы, такие как Microsoft Excel. Такая рабочая среда способствует быстрой разработке и, за счет широкой доступности электронных таблиц, модели, разработанные с их помощью, просты для распространения и использования широкой аудиторией. Однако, их разработка связана с двумя существенными ограничениями. Во-первых, очень сложно изменить структурные условия, после того как они были запрограммированы. Во-вторых, внутри электронных таблиц часто используется метод Эйлера для решения системы дифференциальных уравнений и прогнозирования развития ситуации со временем. Однако, он не так точен, как другие численные методы [65].

Существуют пакеты программ, либо разработанные, либо легко адаптирующиеся под динамические модели заразных заболеваний. Они включают программу, Stella, выпускаемую isee Systems и Berkeley Madonna. Многие пакеты содержат графические интерфейсы пользователя для обеспечения быстрой разработки и усиления обмена информацией, и большинство предлагает различные численные методы для расчетов. Однако среда моделирования может препятствовать внедрению некоторых необходимых пользователям опций. Поэтому, многие аналитики предпочитают разрабатывать свои собственные индивидуальные программы в Matlab, R, C/C++, или в других программных средах. Это обеспечивает большую гибкость при проектировании моделирования, настройке модели, анализе неопределенности и выборе расчетного метода. Однако, такой подход требует наибольших затрат по разработке модели, и программы могут ограничить прозрачность моделей, для тех, кто не знаком с данной программной средой.

Источник финансового обеспечения: данная Специальная группа поддерживается ISPOR.

 

Литература

  1. Caro J.J., Briggs A.H., Siebert U., et al. Modeling good research practices - overview: A report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-1. Value Health 2012;15:796–803.
  2. Roberts M., Russel L., Paltiel A.D., et al. Conceptualizing a model: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-2. Value Health 2012;15:804–811.
  3. Siebert U., Alagoz O., Bayoumi A.M., et al. State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-3. Value Health 2012;15:812–820.
  4. Karnon J., Stahl J., Brennan A., et al. Modeling using discrete event simulation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-4. Value Health 2012;15:821–827.
  5. Briggs AH, Weinstein M, Fenwick E, et al. Model parameter estimation and uncertainty: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-6. Value Health 2012;15:835–842.
  6. Eddy D.M., Hollingworth W., Caro J.J., et al. Model transparency and validation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-7. Value Health 2012;15:843–850.
  7. Brisson M., Edmunds W.J. Economic evaluation of vaccination programs: the impact of herd-immunity. Med Decis Making 2003;23: 76–82.
  8. Brisson M., Edmunds W.J. Impact of model, methodological, and parameter uncertainty in the economic analysis of vaccination programs. Med Decis Making 2006;26:434–46.
  9. Kim S.Y., Goldie S.J. Cost-effectiveness analyses of vaccination programmes: a focused review of modelling approaches. Pharmacoeconomics 2008;26:191–215.
  10. Roberts T.E., Robinson S., Barton P., et al. Screening for Chlamydia trachomatis: a systematic review of the economic evaluations and modelling. Sex Transm Infect 2006;82:193–200.
  11. Kretzschmar M., Wallinga J. Mathematical models in infectious disease epidemiology. In: Kramer A., Kretzschmar M., Krickenberg K., eds., Modern Infectious Disease Epidemiology. New York: Springer, 2009.
  12. Anderson RM, May RM. Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control. New York: Oxford University Press, 1991.
  13. Jelinek T., Trop Net Europ. Imported falciparum malaria in Europe: 2007 data from TropNetEurop. Euro Surveill 2008;13:pii_18895. Available from: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId_18895. [Accessed June 26, 2012].
  14. Lindsay S.W., Hole D.G., Hutchinson R.A., et al. Assessing the future threat from vivax malaria in the United Kingdom using two markedly different modelling approaches. Malar J 2010;9:70.
  15. Lipsitch M., Cohen T., Cooper B., et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome. Science 2003;300: 1966–70.
  16. Lipsitch M. Bacterial vaccines and serotype replacement: lessons from Haemophilus influenzae and prospects for Streptococcus pneumoniae. Emerg Infect Dis 1999;5:336–45.
  17. Lipsitch M. Vaccination against colonizing bacteria with multiple serotypes. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:6571–6.
  18. Brisson M., Edmunds W.J., Gay N.J. Varicella vaccination: impact of vaccine efficacy on the epidemiology of VZV. J Med Virol 2003;70(Suppl.):S31–7.
  19. Claes C., Reinert R.R., von der Schulenburg J.M. Cost effectiveness analysis of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Germany considering herd immunity effects. Eur J Health Econ 2009;10:25–38.
  20. Bergman A., Hjelmgren J., Ortqvist A., et al. Cost-effectiveness analysis of a universal vaccination programme with the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV-7) in Sweden. Scand J Infect Dis 2008;40:721–9.
  21. Walker D., Beutels P., Initiative for Vaccine Research. WHO Guide for Standardization of Economic Evaluations of Immunization Programmes (Contract No. WHO/IVB/08.14). Geneva: World Health Organization, 2008. Available from: http://www.who.int/vaccines-documents/. [Accessed July 3, 2011].
  22. Welte R., Postma M., Leidl R., Kretzschmar M. Costs and effects of chlamydial screening: dynamic versus static modeling. Sex Transm Dis 2005;32:474–83.
  23. Fisman D.N., Spain C.V., Salmon M.E., Goldberg M. The Philadelphia High-School STD Screening Program: key insights from dynamic transmission modeling. Sex Transm Dis 2008;35:S61–5.
  24. Galvani A.P., Reluga T.C., Chapman G.B. Long-standing influenza vaccination policy is in accord with individual self-interest but not with the utilitarian optimum. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:5692–7.
  25. Brisson M., Edmunds W.J., Gay N.J., et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect 2000;125:651–69.
  26. Berge JJ, Drennan DP, Jacobs RJ, et al. The cost of hepatitis A infections in American adolescents and adults in 1997. Hepatology 2000;31:469–73.
  27. Fine J.D., Arndt K.A. The TORCH syndrome: a clinical review. J Am Acad Dermatol 1985;12:697–706.
  28. Centers for Disease Control and Prevention. Measles, rubella, and congenital rubella syndrome--United States and Mexico, 1997–1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;49:1048–50.
  29. Panagiotopoulos T., Antoniadou I., Valassi-Adam E. Increase in congenital rubella occurrence after immunisation in Greece: retrospective survey and systematic review. BMJ 1999;319:1462–7.
  30. Edmunds W.J., Brisson M. The effect of vaccination on the epidemiology of varicella zoster virus. J Infect 2002;44:211–9.
  31. Brisson M., Edmunds W.J., Gay N.J., Miller E. Varicella vaccine and shingles. JAMA 2002;287:2211.
  32. Edmunds W.J., Medley G.F., Nokes D.J. Evaluating the cost-effectiveness of vaccination programmes: a dynamic perspective. Stat Med 1999;18: 3263–82.
  33. Lipsitch M., Bergstrom C.T., Levin B.R. The epidemiology of antibiotic resistance in hospitals: paradoxes and prescriptions. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:1938–43.
  34. Adam H.J., Richardson S.E., Jamieson F.B., et al. Changing epidemiology of invasive Haemophilus influenzae in Ontario, Canada: evidence for herd effects and strain replacement due to Hib vaccination. Vaccine 2010; 28:4073–8.
  35. Hanage W.P., Huang S.S., Lipsitch M., et al. Diversity and antibiotic resistance among nonvaccine serotypes of Streptococcus pneumonia carriage isolates in the post-heptavalent conjugate vaccine era. J Infect Dis 2007;195:347–52.
  36. Samore M.H., Lipsitch M., Alder S.C., et al. Mechanisms by which antibiotics promote dissemination of resistant pneumococci in human populations. Am J Epidemiol 2006;163:160–70.
  37. Jit M., Brisson M. Modelling the epidemiology of infectious diseases for decision analysis: a primer. Pharmacoeconomics 2011;29:371–86.
  38. Kim S.Y., Goldie S.J. Cost-effectiveness analyses of vaccination programmes: a focused review of modelling approaches. Pharmacoeconomics 2008;26:191–215.
  39. Van de Velde N., Brisson M., Boily M.C. Understanding differences in predictions of HPV vaccine effectiveness: a comparative model-based analysis. Vaccine 2010;28:5473–84.
  40. Ajelli M., Goncalves B., Balcan D., et al. Comparing large-scale computational approaches to epidemic modeling: agent-based versus structured metapopulation models. BMC Infect Dis 2010;10:190.
  41. Brooks-Pollock E., Cohen T., Murray M. The impact of realistic age structure in simple models of tuberculosis transmission. PLoS One 2010;5:e8479.
  42. Perez L., Dragicevic S. An agent-based approach for modeling dynamics of contagious disease spread. Int J Health Geogr 2009;8:50.
  43. Beutels P., Scuffham P.A., MacIntyre C.R. Funding of drugs: do vaccines warrant a different approach? Lancet Infect Dis 2008;8:727–33.
  44. van Hoek A.J., Melegaro A., Gay N., et al. The cost-effectiveness of varicella and combined varicella and herpes zoster vaccination programmes in the United Kingdom. Vaccine 2012;30:1225–34.
  45. Foss A.M., Vickerman P.T., Chalabi Z., et al. Dynamic modeling of herpes simplex virus type-2 (HSV-2) transmission: issues in structural uncertainty. Bull Math Biol 2009;71:720–49.
  46. Jit M., Demarteau N., Elbasha E., et al. Human papillomavirus vaccine introduction in low-income and middle-income countries: guidance on the use of cost-effectiveness models. BMC Med 2011;9:54.
  47. Brunham R.C., Pourbohloul B., Mak S., et al. The unexpected impact of a Chlamydia trachomatis infection control program on susceptibility to reinfection. J Infect Dis 2005;192:1836–44.
  48. Vickers D.M., Osgood N.D. Current crisis or artifact of surveillance: insights into rebound chlamydia rates from dynamic modelling. BMC Infect Dis 2010;10:70.
  49. Medley G.F., Lindop N.A., Edmunds W.J., Nokes D.J. Hepatitis-B virus endemicity: heterogeneity, catastrophic dynamics and control. Nat Med 2001;7:619–24.
  50. Heijne J.C., Althaus C.L., Herzog S.A., et al. The role of reinfection and partner notification in the efficacy of chlamydia screening programs. J Infect Dis 2011;203:372–7.
  51. van Boven M., Mooi F.R., Schellekens J.F., et al. Pathogen adaptation under imperfect vaccination: implications for pertussis. Proc Biol Sci 2005;272:1617–24.
  52. Fraser C., Riley S., Anderson R.M., Ferguson N.M. Factors that make an infectious disease outbreak controllable. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:6146–51.
  53. Anderson R.M., May R.M. Age-related changes in the rate of disease transmission: implications for the design of vaccination programmes. J Hyg (Lond) 1985;94:365–436.
  54. Zagheni E., Billari F.C., Manfredi P., et al. Using time-use data to parameterize models for the spread of close-contact infectious diseases. Am J Epidemiol 2008;168:1082–90.
  55. Johnson A.M., Mercer C.H., Erens B., et al. Sexual behaviour in Britain: partnerships, practices, and HIV risk behaviours. Lancet 2001;358:1835–42.
  56. Halloran M.E., Longini I.M. Jr., Stuchiner C.J. Assessing indirect, total, and overall effects. In: Halloran M.E., Longini I.M. Jr., Stuchiner C.J., eds., Design and Analysis of Vaccine Studies. New York: Springer, 2010.
  57. Saccomani M.P. An effective automatic procedure for testing parameter identifiability of HIV/AIDS models. Bull Math Biol 2011;73: 1734–53.
  58. Pandemic Influenza Outbreak Research Modelling Team (Pan-InfORM), Fisman D. Modelling an influenza pandemic: a guide for the perplexed. CMAJ 2009;181:171–3.
  59. Moghadas S.M., Pizzi N.J., Wu J., et al. Canada in the face of the 2009 H1N1 pandemic. Influenza Other Respi Viruses 2011;5:83–8.
  60. van Rossum T.G., de Melker H.E., Houweling H., et al. [Vaccines against human papillomavirus (HPV): between registration and implementation]. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:987–92.
  61. Halloran M.E., Ferguson N.M., Eubank S., et al. Modeling targeted layered containment of an influenza pandemic in the United States. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:4639–44.
  62. Hutubessy R., Henao A.M., Namgyal P., et al. Results from evaluations of models and cost-effectiveness tools to support introduction decisions for new vaccines need critical appraisal. BMC Med 2011;9:55.
  63. Mossong J., Hens N., Jit M., et al. Social contacts and mixing patterns relevant to the spread of infectious diseases. PLoS Med 2008;5:e74.
  64. Fenton K.A., Korovessis C., Johnson A.M., et al. Sexual behaviour in Britain: reported sexually transmitted infections and prevalent genital Chlamydia trachomatis infection. Lancet 2001;358:1851–4.
  65. Burden R.L., Faires J.D. Numerical Analysis 4th ed.). Boston: PWS-Kent Publishing Company, 1989.

Похожие статьи