Длительная активная антитромбоцитарная терапия способна уменьшить частоту необратимых атеротромботических осложнений после чрескожной реваскуляризации миокарда: результаты исследования CREDO
Вс, 09 Фев 2003
2010

Источник: Явелов И.С. Длительная активная антитромбоцитарная терапия способна уменьшить частоту необратимых атеротромботических осложнений после чрескожной реваскуляризации миокарда: результаты исследования CREDO. // Качественная клиническая практика, 2003 г., №2, стр. 24-27


Ранее было установлено, что добавление блокаторов рецептора АДФ (клопидогреля, тиклопидина) к ацетилсалициловой кислоте на 2-4 нед после эндопротезирования (стентирования) коронарных артерий повышает эффективность профилактики тромботических осложнений. Однако оптимально время начала и продолжительность комбинированной антитромботической терапии при чрескожной реваскуляризации миокарда (ЧРМ) оставались невыясненными. Первым специально спланированным проспективным клиническим испытанием, призванным ответить на эти вопросы, явилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation – Клопидогрель для снижения частоты неблагоприятных событий за время наблюдения).

Критерии включения и невключения. В исследование включались больные старше 21 года с симптомами коронарной болезни сердца и объективными свидетельствами наличия ишемии миокарда, которых рассматривали в качестве кандидатов для ЧРМ со стентированием коронарных артерий или применением других приспособлений. В исследование не включались пациенты с противопоказаниями к антитромботическим лекарственным средствам, стенозом ствола левой коронарной артерии > 50%, невозможностью стентирования из-за анатомических особенностей коронарных артерий, планирующейся поэтапной реваскуляризацией, неудачной попыткой реваскуляризации миокарда в предшествующие 2 нед, а также получившие фибринолитик в предшествующие 24 ч, блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов в предшествующие 7 сут или клопидогрель в предшествующие 10 сут.

Лечебные подходы. Больные были рандомизированы в 2 группы:

  • получивших клопидогрель в дозе 300 мг и ацетилсалициловую кислоту в дозе 325 мг внутрь за 3-24 ч до ЧРМ ('группа клопидогреля');
  • получивших плацебо клопидогреля и ацетилсалициловую кислоту в дозе 325 мг внутрь за 3-24 ч до ЧРМ ('группа плацебо').

Сразу после окончания ЧРМ в обеих группах начинался регулярный прием клопидогреля 75 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты 325 мг/сут внутрь на протяжении 28 сут. В дальнейшем больные, получившие увеличенную дозу клопидогреля до ЧРМ, продолжали его использование в дозе 75 мг/сут вплоть до окончания 12-месячного периода наблюдения; рандомизированные в группу начала использования клопидогреля после ЧРМ получали плацебо. Доза ацетилсалициловой кислоты в эти сроки выбиралась врачом, проводившим исследование, и колебалась от 81 до 325 мг/сут.

Конечные точки. Первичной конечной точкой, оцениваемой за 1 год, являлась сумма случаев смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у всех больных, включенных в исследование. Первичной конечной точкой в первые 28 сут после ЧРМ являлась сумма случаев смерти, ИМ и необходимости в немедленном повторном инвазивном вмешательстве на той же коронарной артерии у больных, подвергшихся ЧРМ. Заранее спланированный анализ включал также оценку каждого из компонентов первичной конечной точки, выделение подгрупп больных, получивших клопидогрель за < 6 и > 2 раз выше верхней границы нормы вне связи с реваскуляризацией миокарда, > 3 раз выше верхней границы нормы после ЧРМ и >5 раз выше верхней границы нормы после операции коронарного шунтирования. Наличие учитываемых событий устанавливал независимый комитет экспертов, не имевший информации о том, в какую группу был рандомизирован пациент.

Таблица. Частота неблагоприятных исходов в течение 1 года в исследовании CREDO: сравнение групп клопидогреля и плацебо

Конечная точкаКлопидогрель
(n=1053)
Плацебо
(n=1063)
Относи-
тельное снижение риска
95% границы довери-
тельного интервала
Смерть, ИМ, инсульт8,5%11,5%26,93,9 - 44,4
Смерть, ИМ7,9%10,4%24,0-0,9 - 42,7
Смерть1,7%2,3%24,6-38,9 - 59,1
ИМ6,7%8,4%20,8-8,4 - 42,1
Инсульт0,9%0,9%10,0-21,3 - 24,0
Любая реваскуляризация сосуда, подвергнутого первичному вмешательству13,1%13,6%4,0-21,3 - 24,0
Неотложная реваскуляризация сосуда, подвергнутого первичному вмешательству2,0%2,2%8,1-66,1 - 49,1
Любая реваскуляризация21,3%21,0%-1,1-21,7 - 16,0

Результаты

Характеристика больных. С июня 1999 по апрель 2001г. в 99 центрах США и Канады было рандомизировано 2116 больных (1053 в группу клопидогреля и 1063 в группу плацебо) в возрасте в среднем около 62 лет, преимущественно мужского пола (71,4%). Сахарным диабетом страдали 26,5%. Показанием для ЧРМ в 53% случаев явилась нестабильная стенокардия, в 33% стабильная стенокардия или другие проявления ишемии миокарда, в 14% недавно перенесенный ИМ.

ЧРМ была проведена в 86% случаев (900 человек в группе клопидогреля, 915 человек в группе плацебо). У 4% больных было выполнено коронарное шунтирование, примерно 8% лечились медикаментозно (без реваскуляризации миокарда). Среди больных, подвергшихся ЧРМ, процедура расценена как успешная у 97%; стентирование выполнено у 89%, изолированная баллонная ангиопластика у 6%, атеректомия у 6,5%. Блокаторы гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa тромбоцитов (преимущественно абциксимаб) вводились в 45% случаев (в 23% по замыслу исследования решение об их использовании принималось при рандомизации).

В группе клопидогреля среднее время после приема нагрузочной дозы до ЧРМ составило 9,8 ч, при этом 49% получили препарат за 6-24 ч до вмешательства.

Исходы в первые 28 сут. Сумма случаев смерти, ИМ и необходимости в немедленном повторном инвазивном вмешательстве на той же коронарной артерии у больных, подвергшихся ЧРМ, в группе предварительного назначения клопидогреля составила 6,8%, в группе плацебо 8,3%, что соответствует снижению риска на 18,5%. Это различие не было статистически значимым (95% границы доверительного интервала от 41,8% до - 14,2%; р=0,23). При учете всех больных, рандомизированных в исследование (анализ 'по намерению лечить'), результат оказался аналогичным (частота событий 6,2 и 7,8% соответственно, снижение риска на 20,9%; р=0,15).

При анализе подгрупп оказалось, что если первая доза клопидогреля назначалась за 6-24 ч до ЧРМ, влияние на сумму неблагоприятных исходов заметно больше – снижение риска составляло 38,6% и было почти достоверным (95% границы доверительного интервала от 62,9 до -1,6%; р=0,051). Эффект был достигнут в первые несколько суток после ЧРМ и в последующий месяц не увеличивался. Применение нагрузочной дозы за 3-<6 ч до ЧРМ не имело преимуществ перед назначением более низкой дозы препарата после вмешательства (снижение риска на 13,4%, 95% границы доверительного интервала от 29,8 до -83,3%; р=0,6). Тенденция к преимуществу нагрузочной дозы клопидогреля за 6-24 ч до ЧРМ и отсутствию пользы от применения препарата за 3-<6 ч до вмешательства отмечена также в подгруппах больных, получавших и не получавших блокаторы ГП IIb/IIIa тромбоцитов, с обострением ИБС и без него, с сахарным диабетом и без него.

Использование нагрузочной дозы клопидогреля до ЧРМ не приводило к ощутимому увеличению риска кровотечений. Частота крупных кровотечений у получавших клопидогрель и плацебо составляла 4,8 и 3,8% (р=0,24), незначительных - 3,0 и 2,2% соответственно (р=0,22). Почти все кровотечения были связаны с инвазивными вмешательствами. При введении блокаторов ГП IIb/IIIa тромбоцитов тенденция к более частому возникновению незначительных кровотечений в группе нагрузочной дозы клопидогреля была более отчетливой (2,8 против 1% соответственно; р=0,08). Смертельных или внутричерепных кровотечений не было.

Исходы за 1 год. К концу 1-го года наблюдения исследуемый препарат продолжали принимать 63% больных из группы клопидогреля и 61% из группы контроля (плацебо). Данные о частоте клинических исходов для всех рандомизированных больных представлены в таблице. Длительное использование клопидогреля привело к достоверному уменьшению суммы случаев смерти, ИМ и инсульта (снижение риска на 26,9%; р=0,02). Аналогичная тенденция имелась при учете смерти, частоты ИМ и в меньшей степени инсультов.

Однако следует учитывать, что число изученных больных (и конечных точек) было недостаточным для статистически обоснованных выводов о сравнительной частоте отдельных неблагоприятных исходов. Величина положительного влияния комбинированного лечения на первичную конечную точку была сходной в подгруппах больных, получавших и не получавших блокаторы ГП IIb/IIIa тромбоцитов, с особстрением ИБС и без него, с сахарным диабетом и без него, при стентировании коронарных артерий и других способах ЧРМ, у мужчин и женщин. Хотя статистически значимый эффект отмечен только у лиц без сахарного диабета и при стентировании коронарных артерий, отсутствие достоверности в других подгруппах может быть следствием недостаточного количества вошедших в них больных.

Кривые накопления неблагоприятных исходов продолжали расходиться на протяжении всего года, что свидетельствует об увеличении эффекта с течением времени. Риск суммы учитываемых необратимых атеротромботических осложнений после первых 4 нед. достоверное уменьшился на 37,4% (95% границы доверительного интервала от 1,8 до 60,1%; р=0,04).

На частоту повторных реваскуляризаций миокарда добавление клопидогреля к ацетилсалициловой кислоте не повлияло.

Добавление клопидогреля к ацетилсалициловой кислоте на протяжении 1 года сопровождалось тенденцией к увеличению частоты крупных кровотечений (8,8 против 6,7% соответственно; р=0,07), примерно две трети из которых возникли в связи с операциями коронарного шунтирования.

Выводы. В исследовании CREDO получены доказательства пользы от длительного (на протяжении 1 года) использования сочетания фиксированной дозы клопидогреля (75 мг 1 раз/cут) и ацетилсалициловой кислоты (81-325 мг 1 раз/сут) после плановых процедур ЧРМ (в основном стентирования коронарных артерий). Эти результаты согласуются с фактами, полученными на больных с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST в исследовании PCI-CURE. Назначение нагрузочной (ударной) дозы клопидогреля в 300 мг за 6-24 ч до ЧРМ может способствовать предотвращению тромботических осложнений во время и вскоре после вмешательства. Оптимальный размер первоначальной дозы клопидогреля и оптимальное время его назначениия до ЧРМ продолжают уточняться.

Литература
  1. S.R. Steinhubl, P.B. Berger, J.T. Mann III, E.T.A. Fry, A. DeLago, C. Wilmer, E.J. Topol for the CREDO Investigators. Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention. A. Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420.

 

Похожие статьи