Фармакоэкономическое сравнение базальных аналогов инсулина при сахарном диабете 2 типа
Чт, 14 Июль 2011
2623

Источник: Колбин А.С. Фармакоэкономическое сравнение базальных аналогов инсулина при сахарном диабете 2 типа // Качественная клиническая практика, №1, 2011 г., стр.92-96


Сахарный диабет (СД) был и остаётся одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире. По данным Международной Федерации по диабету (IDF), в настоящее время этим заболеванием в мире страдает почти 285 миллионов человек, а к 2030 г. эта цифра возрастёт до 438 млн. [1], при этом 85-90% пациентов составляют больные СД 2 типа [2]. СД 2 типа является пятой среди ведущих причин смерти в мире [3], причём 80% пациентов умирают от сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Актуальна эта проблема и для нашей страны, в которой по данным Российского регистра на 1 января 2010 г. было зарегистрировано почти 2,8 млн. больных СД 2 типа.

Результаты исследования UKPDS убедительно продемонстрировали необходимость оптимального гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа с целью профилактики развития и прогрессирования поздних осложнений СД: при снижении уровня HbA1c всего на 1% было получено снижение риска развития инфаркта миокарда на 14%, поражения периферических сосудов на 43%, риска развития микрососудистых осложнений на 37%, смертности от СД на 21% [5]. Принятый в 2009 году совместно ADA и EASD Консенсус по ведению пациентов с СД 2 типа с момента диагностики заболевания рекомендует снижение уровня HbA1c как можно ближе к норме (<7%) при условии отсутствия гипогликемических состояний [6]. Принципиальным в алгоритме лечения СД 2 типа является своевременное назначение инсулина как наиболее эффективного сахароснижающего препарата и дальнейшая интенсификация инсулинотерапии путём адекватного увеличения дозы базального инсулина и добавления при необходимости прандиального инсулина (базально-болюсная терапия). В последнее время количество больных, получающих инсулин, увеличивается, что сказывается не только на возрастающем качестве лечения, но и на расходах государства.

Интенсификация лечения неминуемо ведёт к возрастанию затрат на него, вместе с тем очевидно, что вложение средств в эффективные методы лечения СД 2 типа замедлит появление более затратных осложнений. Чем раньше начинается инсулинотерапия, тем большей экономической эффективности можно достичь. Так, если расходы общественного здравоохранения, включающие применение эффективных препаратов инсулина, у больных со «стажем» СД 2 типа менее 9 лет принять за 100%, то аналогичный подсчёт для пациента, у которого диагноз установлен более 9 лет назад, приведёт к возрастанию расходов на 50% из-за лечения тяжёлых осложнений [7].

Вместе с этим существует ряд причин, по которым инсулинотерапия у больных СД 2 типа назначается существенно позже, чем это необходимо для профилактики поздних осложнений, что, к сожалению, характерно для отечественного практического здравоохранения. В США процесс перевода больных на инсулин при неэффективности таблетированного лечения короче и коррелирует с уровнем декомпенсации СД 2. Так, он составляет 17,0, 13,9 и 11,3 мес. для больных с уровнем HbA1c <8%, 8-9% и 9% соответственно [8]. У больных в Германии, обученных в «Школах диабета», получающих эффективную терапию для контроля СД 2, в том числе и инсулины, время от постановки диагноза до появления осложнений заболевания составляет в среднем 14,82 лет (анализ более 161 тыс. больных за 25-летний период наблюдения) [9]. Этот желаемый показатель остаётся целевым индикатором для многих других стран, свидетельствующим о том, что вложения средств сейчас в инсулины оборачивается сохранением ресурсов на перспективу из-за меньшего числа дорогостоящих осложнений.

Наиболее значимыми препятствиями для своевременной инсулинизации являются опасения по поводу развития гипогликемии, ощущение сложности инсулинотерапии и т.д. [10]. Гипогликемические состояния накладывают серьёзный отпечаток на качество жизни больных и уменьшают приверженность больных к лечению, вынуждают использовать меньшие, недостаточно эффективные дозировки и нивелируют усилия, направленные на предупреждение осложнений [11]. Возникающий после гипогликемии страх её повторения заставляет большинство больных СД 2 типа (63%) изменять своё привычное поведение, что сказывается на качестве жизни [12]. Одним из способов преодоления этих традиционно лимитирующих инициацию и интенсификацию инсулинотерапии факторов является внедрение в клиническую практику аналогов инсулина, обладающих новыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами в связи с изменениями строения молекулы человеческого инсулина. Эти высокотехнологичные препараты имеют существенные клинические преимущества перед генно-инженерными формами инсулина. Анализ применения аналогов инсулина в Европе показывает существенный рост за последние 3 года в лечении СД 2 типа – в Германии на 8,5% (всего 56,1% всех инсулинов при этом типе заболевания), в Великобритании – на 5% (83%), во Франции – 6,3% (88,5%) [13]. Ключевыми факторами роста потребления аналогов инсулина считаются: недостаточный контроль заболевания с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), особенно глинидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы и сульфонилмочевины второго поколения, а также генно-инженерных базальных инсулинов [14]. Последний пункт требует особого внимания, поскольку управление СД 2 типа с помощью генно-инженерных инсулинов сложнее, чем аналогами и титрование дозы или изменения диеты могут приводить к нежелательным гипогликемическим состояниям. Так, например, в испанской Каталонии причиной госпитализации 23% больных с СД 2 типа является именно тяжёлая гипогликемия, что наносит существенный урон бюджету общественного здравоохранения [15]. Это, безусловно, меньше, чем при лечении ПССП, где только 15,3% больных испытывают гипогликемии большей частью лёгкие, но в этом случае и не достигается компенсация СД 2 типа (7,9% компенсации против 14% при применении генно-инженерных инсулинов в течение полугода) [16, 17].

Хорошо известно, что затраты на лечение больных СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями в 2-3 раза выше, чем на лечение пациентов с аналогичными проблемами без этого заболевания [18]. Рост затрат прямо пропорционален ухудшению гликемического контроля и прогрессированию осложнений [19]. Примерная стоимость инфаркта миокарда, инсульта, поражения глаз значительно превышает затраты на эффективный контроль СД 2 типа [20]. При этом косвенные затраты, связанные с потерей производительности труда, так же велики, как и прямые [17].

В настоящее время активно применяются базальные аналоги инсулина-гларгин и детемир. Инсулин гларгин применяется один раз в сутки, что обеспечивает базальный уровень инсулина в течение 24 часов [21, 22]. Плавный беспиковый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с НПХ-инсулином. Инсулин детемир эффективен при СД 2 типа, но для эффективного контроля заболевания его среднесуточные дозы должны быть выше, чем инсулина гларгин [23].

Стоимостные аспекты применения инсулина гларгин и инсулина детемир являются предметом дискуссий [24]. Прямое сравнение утилитарных стоимостей препаратов не даёт ответа на вопрос об экономичности той или иной программы лечения в отрыве от его результатов. Согласно зарубежной статистике, независимо от системы возмещения за инсулин, государственная или страховая, программа инсулинотерапии с помощью гларгина стоит дешевле, нежели с использованием детемира. Так, в Испании, Венгрии, Аргентине, Германии, Великобритании ежегодное сохранение стоимости в случае использования гларгина вместо детемира даёт экономию бюджета в 36-39% [25-28].

Прямое сравнение двух режимов инсулинотерапии аналогами было проведено в исследовании Rosenstock J. et al. [29]. В течение 52 недель больные СД 2 типа в дополнение к сопоставимой терапии ПССП получали инсулин гларгин один раз в сутки либо инсулин детемир два раза в сутки (55% от числа получавших препарат) либо инсулин детемир один раз в день (45%). Дозы инсулинов, рассчитанные на конец исследования, составили – для гларгина 0,44 МЕ/кг, для детемира 1,0 МЕ/кг и 0,52 МЕ/кг соответственно. Расчётные средние значения массы тела для группы инсулина гларгина по окончании исследования – 91,1 кг, для детемира – 91,1 кг и 89,7 кг соответственно. Дозировка гларгина рассчитана как 40,08 МЕ (0,44 МЕ/кг х 91,1 кг), а детемира как 71,09 МЕ (0,52 МЕ/кг х 89,7 кг х 0,45 + 1,0 ME/кг х 91,1 кг х 0,55). Следовательно, средняя расчётная суточная доза гларгина меньше, чем для детемира, на 31 МЕ.

Последние данные, полученные для медицинских служб Канады, устанавливают следующие целевые ежедневные дозировки инсулина гларгин для однократного введения в сутки и инсулина детемир для двукратного – 47,2 ЕД. и 80,4 ЕД. соответственно [30]. При этом стоимость лечения осложнений одинакова для этих групп пациентов, а вот стоимости собственно инсулинотерапии существенно различаются. Так, программа лечения инсулином гларгин (прямые расходы) на 10,4% меньше, чем инсулином детемир (различные режимы введения). При проведении анализа чувствительности для 5- и 10-летнего горизонтов с уровнем дисконтирования в 3% подтверждены ценовые преимущества инсулина гларгин по сравнению с инсулином детемир (разница составляет 15,9 и 13,4% соответственно). Сходные данные получены в США по результатам мета-анализа 23 рандомизированных клинических исследований, где у больных СД 2, не получавших ранее инсулин, зафиксировано практически одинаковое снижение HbA1c но при этом для инсулина детемир понадобились большие (на 40,7% в сравнении с инсулином гларгин) дозировки [31]. Ещё в одном прямом исследовании средняя дозировка инсулина гларгин с учётом среднего веса больных, была меньше на 43%, чем инсулина детемир [32].

Подобные различия в потребности этих препаратов исследователи объясняют их различной фармакокинетикой, прежде всего более длительным эффектом инсулина гларгин в сравнении с таковым инсулина детемир [33]. Клиническое значение некоторой большей прибавки в весе у больных, получающих инсулин гларгин, неизвестно [34]. Во всяком случае, считается, что существенного влияния на качество жизни и последующий прогноз эта прибавка не оказывает [35].

Экономическое сравнение прямых расходов для двух режимов инсулинотерапии сделано методом «минимизации стоимости», поскольку результаты эффективного контроля СД 2 при лечении этими базальными аналогами инсулина достоверно не различаются. Расчёт стоимости для инсулина гларгин проводился по ценам Лантус®СолоСтар®, 1500 ME (Производитель Санофи-авентис, Дойчланд ГмбХ, упаковщик ЗАО Санофи-авентис Восток, Россия), для инсулина детемир – по стоимости Левемир®ФлексПен®, 1500 ЕД. (Ново Нордиск, Дания), зафиксированных в аукционах по г. Москве на 2011 г. [36]. Утилитарная стоимость инсулина Левемир®ФлексПен® меньше, чем инсулина Лантус®СолоСтар®, на 42,9% (табл. 1). Вместе с тем при расчёте стоимости суточной дозы с учётом потребности в препаратах существенных различий между инсулином гларгин и инсулином детемир не выявлено (табл. 1, рис. 1).

Таблица 1. Экономическое сравнение двух режимов базальной терапии аналогами инсулина при СД 2

Источник

Лантус®СолоСтар®,

1500 МЕ

3 600 руб., стоимость 1 МЕ – 2,4 руб.

Левемир®ФлексПен®,

1500 ЕД.

2 057 руб., стоимость 1 ЕД. – 1,37 руб.

Rosenstock J. [29]


Суточная доза (ЕД.)

40,08

71,09

Стоимость суточной дозы (руб.)

96,19

97,39

Количество шприц-ручек на 1 месяц лечения (шт./пациент)

4

7,1

Стоимость на 1 месяц лечения (руб.)

2 885,7

2 921,7

Разница в стоимости на 1 месяц лечения (руб./пациент)

+36,0

Guillermin A-L [30]

Суточная доза (ЕД.)

47,2

80,4

Стоимость суточной дозы (руб.)

113,3

110,1

Количество шприц-ручек на 1 месяц лечения (шт./пациент)

4,7

8,0

Стоимость на 1 месяц лечения (руб.)

3 399

3 303

Разница в стоимости на 1 месяц лечения (руб./больной)

+96,0

Swinnen S.G. [32]

Суточная доза (ЕД.)

43,1

76,3

Стоимость суточной дозы (руб.)

103,6

104,5

Количество шприц-ручек на 1 месяц лечения (шт./больной)

4,3

7,6

Стоимость на 1 месяц лечения (руб.)

3 108

3 135

Разница в стоимости на 1 месяц лечения (руб./больной)

+27,0

Для уточнения правильности приведённых расчётов произведён мета-анализ по соотношению дозировок инсулина гларгин и инсулина детемир в исследованиях, в которых имеются сведения о дозировке без учёта массы тела (табл. 2) [32, 37]. «Вес» исследования определён по процентному отношению количества больных, принявших в нём участие, к общему количеству больных в этих исследованиях, принятом за 100%. Средневзвешенная суточная дозировка препарата рассчитана по формуле:

Дозаср= Доза1 х В1 + Доза2 х В2 + Доза3 х В3, где

Дозаср – средневзвешенная доза;

Доза1 – доза препарата в соответствующем исследовании;

В1 – процент (частота) больных в соответствующем исследовании по отношению к общему числу больных в трёх исследованиях.

Таблица 2. Экономическая оценка аналогов инсулина по соотношению средних суточных дозировок

Исследование

«Вес» исследования (%)

Средняя суточная доза инсулина гларгин, введение 1 раз в сутки (МЕ/кг)

Средняя суточная доза инсулина детемир, введение 2 раза в сутки (ЕД./кг)

Средневзвешенная суточная доза инсулина гларгин (МЕ/кг)

Средневзвешенная суточная доза инсулина детемир (ЕД./кг)

1

Rosenstock J. [29]

24,28

0,44

1,00

0,51

0,93

2

Hollander P. [37]

13,65

0,59

0,95

3

Swimmen S.G. [32]

62,07

0,52

0,90

Соотношение

1

1,82

Расчёты показывают, что для эффективного контроля СД 2 необходимо на 1 единицу инсулина гларгин прогнозировать 1,82 ЕД. инсулина детемир. С учётом стоимости 1 МЕ инсулина гларгин в 2,4 руб., а 1 ЕД. инсулина детемир в 1,37 руб., соотношение цен за эквипотентное количество препаратов составит 2,40 руб. и 2,49 руб. соответственно. Таким образом, подтверждается, что, несмотря на большую утилитарную стоимость инсулина гларгин, реальная стоимость лечения гларгином и детемиром практически одинакова.

Рис. 1. Соотношение среднесуточных дозировок и их стоимости при сравнении инсулинов гларгин и детемир для лечения сахарного диабета 2 типа

Рис. 1. Соотношение среднесуточных дозировок и их стоимости при сравнении инсулинов гларгин и детемир для лечения сахарного диабета 2 типа

Для повышения эффективности инсулинотерапии к базальным аналогам со временем добавляется прандиальный аналог инсулина (ультракороткого действия) – к гларгину-глулизин, к детемиру-аспарт. Анализ дозировок в случае перехода на интенсифицированный режим инсулинотерапии, произведённый нами ранее, показал, что для контроля СД 2 количество ЕД. инсулинов глулизин и аспарт совпадает, в то же время, сохраняется различие между дозами гларгина и детемира [38]. Именно поэтому прямые расходы (на фармакотерапию) при использовании схем инсулин гларгин + инсулин глулизин и инсулин детемир + инсулин аспарт не различаются, несмотря на меньшие утилитарные стоимости детемира и аспарта.

Основные выводы

  1. Аналоги инсулина являются эффективным средством контроля СД 2 типа при показанной инсулинотерапии.
  2. Утилитарная стоимость (стоимость упаковки) детемира меньше, чем гларгина. Однако, клинико-экономический анализ не выявил экономических преимуществ инсулина детемир, вследствие необходимости бόльших дозировок для контроля сахарного диабета 2 типа в сравнении с инсулином гларгин.
  3. Учёт полученных результатов по сравнительной фармакоэкономике аналогов инсулина позволит оптимизировать затраты на проводимую инсулинотерапию у больных СД 2 типа.

Ограничения исследования. Расчёты произведены на основании рандомизированных клинических исследований с использованием цен одного аукциона по г. Москве.

Литература

  1. IDF (International Diabetes Federation). Diabetes Atlas 4th Edition. 2009
  2. Stumvoll M., Goldstein B., van Haeften T. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy // Lancet. 365;9467:1333-1346.
  3. Roglic G., Unwin N., Bennett P.H. et al. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000 // Diabetes Care. 2005; 28:2130–2135
  4. Gray R.P., Yudkin J.S. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences
  5. Stration M., Adlet A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35) // BMJ. 2000; 321:405-412
  6. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. - 2009;32(1):193-203.
  7. DIAPS Study group. DIAPS 79, preliminary report of an observational study of cost of type 2 diabetes mellitus treatment // Value in Health. 2010; 13(7):A285.
  8. Qiu Y., Fu A.Z., Radican L. Time to add-on medication use for patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) who failed metformin monotherapy // Value in Health. 2010; 13(7):A299.
  9. Frenzel A., Reuter A. Learning from disease management programs: how medical treatments and quality of diabetic care (type II) in Germany are directly and indirectly improved by DMPS // Value in Health. 2010; 13(7):A300.
  10. Larme A.C., Pugh J.A. Attitudes of primary care providers toward diabetes: barriers to guideline implementation // Diabetes Care. 1998; 21:1391-1396.
  11. Sorngard H., Lagging E., Lindh A., Jorgensen L. Health related quality of life and EQ-5D utilities in a typy 2 Diabetes population: results from a Swedish survey // Value in Health. 2010; 13(7):A296.
  12. Gwaltney C., Martin M.L., Gruenberger J.B. Type 2 Diabetes patient perspectives on hupoglycemia // Value in Health. 2010; 13(7):A297.
  13. Holz B., Schroder-Bernardi D., Kostev K. Prevalence and outcome of insulin analogue treatment comparing Germany, UK, and France // Value in Health. – 2010; 13(7):A285.
  14. Hammer H., Dippel F.W., Kostev K., Kotowa W. Predictors for the initiation of a basal supported oral therapy (BOT) in type 2 diabetic patients under real life conditions in Germany // Value in Health. – 2010; 13(7):A285.
  15. Ramirez de Arellano A., Linder L., Alvarez C. et al. Hospitalization for severe hypoglycemias in patients with diabetes mellitus in Spain // Value in Health. – 2010; 13(7):A283.
  16. Hu S.L., Sun F., Xu Z.R. A cross-sectional study on glycemic control and adverse events in type 2 diabetes mellitus patients treated with oral antidiabetic drugs in China // Value in Health. – 2010; 13(7):A283.
  17. Шестакова М.В., Халимов Ю.Ш., Новиков В.И., Белоусов Д.Ю., Колбин А.С. Клинико-экономический анализ инсулина гларгин при сахарном диабете типа 2 // Клин фарм и терапия. – 2009; 18 (2):92-96.
  18. Jaffiol C. Current management of type 2 diabetes in France // Bull Acad Natl Med. - 2009;193(7):1645-1661
  19. Brown J.B., Pedula K.L., Bakst AW. The progressive cost of complications in type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 1999; 159: 1873-1880
  20. Аринина Е.Е., Куликов А.Ю. Обзор зарубежных клинических исследований программы LEAD и результаты фармакоэкономического анализа монотерапии сахарного диабета 2 типа лираглутидом и глимепиридом в исследовании LEAD-3 // Фармакоэкономика. – 2010; 3(2): 29-38
  21. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro // Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.
  22. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro // Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.
  23. Luzio S.D., Beck P., Owens D.R. Comparison of the subcutaneous absorption of insulin glargine (Lantus) and NPH insulin in patients with type 2 diabetes // Horm Metab Res. 2003; 35:434–438
  24. Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. Фармакоэкономический анализ терапии сахарного диабета аналогами инсулина длительного действия // Фармакоэкономика. – 2010; 3(1): 26-30
  25. Guisasola A., Llorente C., Rubio-Terres C. Cost analysis of type 2 diabetes mellitus treatment with glargine insulin or detemir insulin in Spain // Rev Esp Econ Salud. 2008; 7:150-151
  26. Pichon-Riveire A., Caporale J.E., Augustovski F. et al. Cost comparison of insulin glargine and insulin detemir in Type 2 diabetes mellitus in Argentina: A trial based on probabilistic model // Value in Health. 2008; 11 (6): Abstract234
  27. Evans M., Owens D., Carroll D., Keech M. Cost savings in type 2 diabetes with insulin glargine compared with insulin detemir in th UK // Abstr. 2016-PO. ADA 69th Sci Sess., 2009, New Orleans, USA
  28. Pscherer S., Dietrich E.S., Dippel F.-W., Neilson A.R. Comparison of one-year sosts of type 2 diabetes treatment with insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy in Germany // Int J Clin Pharm Ther. 2010; 48(2): 129-137
  29. Rosenstock J., Davies M., Home P.D. et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes // Diabetologia. 2008;51(3):408-416.
  30. Guillermin A-L., Samyshkin Y., Wrigght D., Nguyen T. Modeling the lifetime costs of insulin glargine and insulin detemir in type 1 and type 2 diabetes patients in Canada: a meta-analysis and cost-minimization analysis // J Med Econom. 2011; 14 (2):207-216
  31. Dailey G., Admane K., Owens D. Comparing insulin glargine (GLAR) with insulin detemir (DET) – effects of A1c lowering on weight change and insulin dose in patients with type 2 diabetes // Abstr. 480-P. ADA 69th Sci Sess., 2009. New Orleans, USA
  32. Swinnen S.G., Snoek F.J., Dain M.P. et al. Rationale, design, and baseline data of the insulin glargine (Lantus) versus insulin detemir (Levemir) Treat-To-Target (L2T3) study: A multinational, randomized noninferiority trial of basal insulin initiation in type 2 diabetes // Diabetes Technol Ther. 2009;11(11):739-773.
  33. Porcellati F., Rosetti P., Busciantella N.R. et al. Comparison of pharmacokinetics and dynamics of the long-action insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes: a double blind, randomized, crossover study // Diab Care. 2007; 30:2447-2452
  34. Canadian Agency for Drug and Technologies in Health (CADTH). CEDAC final recommendation – Insulin Detemir resubmission #2 – Indication: Type 1 or Type 2 Diabetes mellitus in adults, 2009
  35. Cameron C.G., Bennet H.A. Cost-effectiveness of insulin analogues for diabetes mellitus // CMAJ 2009;180:400-407.
  36. www.goszakupki.ru, 13 сентября 2010 г.
  37. Hollander P., Cooper J., Bregnhoj J. et al. A 52-week, multinational, open-label, parallel group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes // Clin Ther 2008; 30:1976-1987
  38. Колбин А.С. Фармакоэкономика базально-болюсной инсулинотерапии сахарного диабета 2 типа // Клин фармакол терапия. 2011; 20 (1): 92-96

 

Похожие статьи