Гефитиниб для лечения немелкоклеточного рака лёгкого: анализ экономической эффективности во второй линии терапии (ЧАСТЬ 2)
Сб, 02 Июнь 2012
2156

В НАЧАЛО СТАТЬИ: ЧАСТЬ 1


1. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1.  Обзор методологии

Была разработана экономическая модель для оценки показателя эффективности затрат (Cost-Effectiveness Ratio / CER) гефитиниба в лечении пациентов с НМРЛ, основанная на информации, полученной о препаратах в ходе исследования INTEREST.

Аналитический горизонт модели составляет 3 года, что считается достаточным для охвата времени жизни большинства пациентов с НМРЛ, при этом различия результатов лечения были выражены в форме добавленных лет качественной жизни (Quality Adjusted Life Years / QALY).

Анализ представляет собой разработанную аналитическую Марковскую модель принятия решений, структура которой представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема структуры модели Маркова по оценке эффективности затрат

 

Выживаемость больных была изучена с целью прогнозирования времени возникновения прогрессирования заболевания и времени наступления смерти. Данные были использованы для оценки вероятности нахождения пациентов в 3-х взаимно исключающих состояниях: смерть, продолжение жизни с прогрессированием заболевания, продолжение жизни без прогрессирования заболевания.

Частота возникновения серьёзных нежелательных явлений (СНЯ) была оценена в соответствии с количеством данных явлений, возникших в каждой группе лечения в период лечения (в период, когда не было прогрессирования заболевания и пациенты продолжали приём препаратов). Были оценены затраты и влияние СНЯ на качество жизни, связанное со здоровьем. Вероятность перехода оценивалась в зависимости от группы лечения и изначальных (при рандомизации) характеристик пациентов.

Модель Маркова, представленная на рис. 1, включает:

  • время (длительность цикла);
  • необходимость оценки первоначального общего состояния здоровья до состояния после прогрессирования заболевания;
  • затраты и степени снижения общего состояния здоровья по причине СНЯ;
  • данные по использованию медицинских и немедицинских ресурсов.

Подавляющее большинство пациентов наблюдались в исследовании INTEREST до момента их смерти, в то время как небольшое количество больных через 33 месяца оставались в живых. Поэтому, для оценки выживаемости вне периода времени, установленного исследованием, экстраполяционный метод не применялся.

1.2. Исследование INTEREST: сравнение доцетаксела и гефитиниба

Исследование INTEREST являлось двойным слепым, рандомизированным, контролируемым, сравнительными исследованием гефитиниба и доцетаксела с участием пациентов с диагнозом НМРЛ. Популяция исследования включала пациентов с местно-распространённым или метастатическим НМРЛ, ранее получавших химиотерапию, содержащую препараты производные платины, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания. Такие пациенты считались кандидатами на получение последующей химиотерапии доцетакселом. В исследовании представлены данные по клиническим случаям в разных группах лечения в период до 3-х лет. Подробная информация по дизайну исследования и клиническим результатам представлена исследователем Douillard J-Y. и соавт. [6]. В общей сложности 1446 пациентов были рандомизированы в группы приёма гефитиниба (250 мг, один раз в день в таблетированной форме для приёма внутрь, n=733) или доцетаксела (75 мг/м2, каждые 3 недели, внутривенно в течение 1 часа, n=733) в 149 исследовательских центрах в 24 странах мира. Оценка исходов производилась каждые три недели, и включала: смерть, прогрессирование заболевания, качество жизни, безопасность и переносимость.

1.3. Оценка выживаемости без прогрессирования заболевания

Соотношения выживаемости были скорректированы в зависимости от информации по препаратам, которые пациенты получали в ходе исследования INTEREST для оценки рисков в каждом цикле лечения пациентов, страдающих прогрессированием заболевания. В анализе исследования Douillard J-Y.и соавт. [6] в соответствии с протоколом были использованы модели пропорциональных рисков Кокса с предварительно установленными ковариатами.

1.4. Оценка общей выживаемости

Функции выживаемости также были подобраны для индивидуальных данных по препаратам, которые пациенты получали в ходе  исследования INTEREST, для оценки риска смерти (табл. 1).

Таблица 1. Результаты модели Маркова

Модель Маркова

Дисконт – 3,5%

Препарат

ГБП

ГПП

Добавленные годы жизни

Доцетаксел

0,3315

0,613

0,944

0,918

Гефитиниб

0,3179

0,608

0,926

0,900

Примечания. ГБП – годы без прогрессирования; ГПП – годы после прогрессирования.

1.5. Оценка частоты возникновения нежелательных явлений 

Модель включает в себя частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ). Список потенциальных НЯ, включаемых в модель, был составлен на основе их степени тяжести (III или IV) и частоты возникновения 1 % или более у пациентов из какой-либо группы исследования, в соответствии с отчётом по клиническому исследованию (табл. 2, рис. 2).

Мы включили в наш экономический анализ НЯ, возникающие с частотой ≥ 5 %. Усталость, астения, дискомфорт и крайняя слабость были объединены в группу под названием «астенические нарушения» (т.е. мы группируем усталость как симптом астенических нарушений или астении). Несмотря на отдельный случай возникновения лейкопении, описанный в отчёте по клиническому исследованию, она не была включена в анализ во избежание совпадения с нейтропенией.

Таблица 2. Список нежелательных явлений

Нежелательные явления

Количество

пациентов

Общее

кол-во явлений

% пациентов,

испытывающих СНЯ

ДОЦ

ГЕФ

ДОЦ

ГЕФ

ДОЦ

ГЕФ

Нейтропения

405

15

405

15

56,6

2,1

Алопеция

246

15

247

15

34,4

2,1

Фебрильная нейтропения

70

0

82

0

9,8

0,0

Одышка

50

35

54

35

7,0

4,8

Астенические нарушения

55

19

60

20

7,7

2,6

Примечание. ДОЦ – доцетаксел; ГЕФ – гефитиниб.

Рис. 2. Нежелательные явления (% пациентов, испытывающих неблагоприятные явления)

Рис. 2. Нежелательные явления (% пациентов, испытывающих неблагоприятные явления) 

В модель в данном отчёте были включены лишь следующие НЯ с указанием затрат и оценкой общего состояния здоровья: нейтропения, алопеция, фебрильная нейтропения, астенические нарушения, одышка.

Следует обратить внимание на то, что в исследование была включена частота возникновения НЯ до и после постановки диагноза прогрессирования заболевания (т.е. после прекращения лечения). В данную модель включены только те НЯ, которые возникли до прогрессирования заболевания и во время, когда пациенты продолжали принимать препарат.

1.6. Время воздействия исследуемых препаратов

Среднее количество дней воздействия препарата показано в табл. 3.

Таблица 3. Воздействие исследуемых препаратов

Препарат

Среднее кол-во дней на пациента

Доцетаксел

86,7

Гефитиниб

114,8

1.7. Затраты на лечение, мониторинг и введение препарата

Стоимости препаратов сравнения были взяты из последнего издания предельных оптовых цен из списка ЖНВЛП от 28.12.2011 г. по региону Москва, имеющегося на момент проведения анализа. В анализе применяется действующий список оптовых цен, без скидки [21].

Учитывались затраты на лечение в расчёте стоимости курса приёма препарата:

  • доцетаксел – 21-дневный цикл лечения в средней терапевтической дозе 75 мг/м2;
  • гефитиниб – 1 таблетка в сутки в дозе 250 мг;
  • вышеперечисленные циклы были умножены на среднее количество дней воздействия лекарства (табл. 3).

Количество флаконов доцетаксела для внутривенной химиотерапии было рассчитано с использованием предполагаемой площади поверхности тела 1,75 м2, кроме того было рассчитано комбинированное использование больших и маленьких флаконов, с предпочтительным использованием больших флаконов. Предполагается, что введение доцетаксела будет проходить во время амбулаторного визита. Цена, указанная в прейскуранте московских клиник на проведение химиотерапии включала все затраты, связанные с клиническим обследованием больного с целью постановки диагноза. Для расчёта данного значения было использовано количество приёмов пациента у врача. Фактически, данное значение может быть ниже истинной стоимости, поскольку некоторым пациентам может требоваться госпитализация.

Стоимость визита к онкологу, внутривенного введения химиотерапевтических средств была взята из Прейскуранта на оказание медицинских услуг клиник 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова за 2011 г. [8].

Пациентам может потребоваться помощь в транспортировке до места проведения химиотерапии и обратно. В данной модели данная стоимость транспортных услуг определялась один раз в 21 день, пока пациенты продолжали лечение в группе доцетаксела.

Мониторинг при приёме гефитиниба следует проводить каждые 4 недели. Мы предположили, что пациентам в группе гефитиниба в данной модели требуются стандартные визиты к врачу, без учёта транспортных расходов, т.к. препарат хорошо переноситься пациентами.

По причине значительной неопределённости, мы сделали допущение, что все пациенты получают паллиативную помощь до момента смерти. Была использована единовременная стоимость лечения обречённых больных, включая возможное время нахождения в хосписе или уход соответствующего специалиста (сиделки). Среднесуточная стоимость сиделки 1 300 руб. была взята из предложений по г. Москве. Среднее количество дней получения подобного ухода обречённым больным были взяты из исследования Clegg A. и соавт. [9].

Для расчёта затрат на лечение случаев одышки мы взяли стоимость приёма пульмонолога – 600 руб. Лечение алопеции включало цену искусственного парика – 1500 руб. Стоимость лечения случаев астенических нарушений была взята условно – 2000 руб. и ниже истинных значений, т.к. расчёт стоимости лечения анемии эритропоэтинами, астении – психостимуляторами, а депрессии – антидепрессантами, требует проведения проспективного фармакоэпидемиологического исследования.

Общая стоимость лечения случая фебрильной нейтропении 102 297 руб. была взята из фармакоэкономического анализа Серпик В.Г. и соавт. без учёта стоимости гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) [10]. В модели рассматривалась группа пациентов с параметрами, предполагающими протекание тяжёлой формы фебрильной нейтропении, требующей 8-дневной госпитализации. В связи с отсутствием государственного стандарта оказания медицинской помощи пациентам с фебрильной нейтропенией, расчёт стоимости её лечения был осуществлён на основе принятых в России руководств и рекомендаций (табл. 4 и 5) [11-14].

Таблица 4. Расчёт стоимости обследования и лечения больных с фебрильной нейтропенией

Наименование медицинской услуги

Частота предоставления

Среднее количество

Стоимость услуги, руб.

Затраты, руб.

Осмотр врача

1

8

70

560

Установка венозного катетера

1

2

1000

2000

Микробиологическое исследование крови

1

2

8000

16000

Микробиологическое исследование мочи

0,05

2

2000

200

Компьютерная томография лёгких

1

1

3500

3500

Биохимический анализ крови

1

2

2000

4000

Общий анализ мочи

1

2

240

480

Пребывание в стационаре, дней

1

8

3000

24000

Клинический анализ крови

1

8

500

4000

Соотношение лейкоцитов в крови

1

8

200

1600

Серологические реакции на различные инфекции, вирусы

1

2

1000

2000

Рентген грудной клетки

1

2

1000

2000

Внутривенное введение лекарственных средств

1

15

400

6000

Итого:

66340

 

Таблица 5. Расчёт стоимости фармакотерапии больных с фебрильной нейтропении без учёта Г-КСФ

Международное непатентованное наименование

Частота назначения

Курсовая доза

Стоимость единицы действующего вещества, руб.

Затраты, руб.

Цефепим

0,5

42

353,11

7415,31

Флуканазол

0,5

3200

0,285066667

456,10

Натрий хлорид

1

3000

0,050425

151,27

Декстроза

1

3000

0,067

201,00

Амфотерицин В

0,15

560,0256

9,3734

787,40

Цефоперазон+[Сульбактам]

0,5

64

368,64

11796,48

Меропенем

0,2

24

1429,41

6861,16

Ганцикловир

0,1

7000,32

2,75812

1930,77

Ацикловир

0,6

8000

0,003515

16,87

Иммуноглобулин человека нормальный

0,1

21000,96

2,710976

5693,30

Амикацин

1

12600,576

0,04626

582,90

Клемастин

0,5

16

7,0635

56,50

Лоратадин

0,5

40

0,4104

8,20

Итого:

35957,30

 

Согласно исследованию Серпик В.Г. и соавт. [10], мы предположили, что только 20 % всех пациентов будут получать Г-КСФ в качестве лечения. Поэтому, стоимость данного лечения (20 % х 102 297 руб. рублей) была прибавлена к стоимости мониторинга и введения препарата в первом цикле лечения. Применение значения 20 % для анализа всех пациентов, в отличие от применения значения только для анализа пациентов с фебрильной нейтропенией, означает отсутствие возрастающей эффективности различных методов лечения. Данный консервативный подход был применён в нашем анализе во избежание потенциального смещения.

Обзор анализируемых стоимостей представлен в табл. 6, а схема затрат в табл. 7.

Таблица 6. Стоимости, используемые в анализе

Название

Стоимость, руб.

Пояснения. Допущения. [Источник]

Таксотер (доцетаксел), Авентис Фарма, 20 мг, 0.61 мл – флакон с растворителем

10 391,29 руб.

Оптовая цена ЖНЛВП [8]

Таксотер (доцетаксел), Авентис Фарма, 80 мг, 2.36 мл – флакон с растворителем

39 275,90 руб.

Оптовая цена ЖНЛВП [8]

Иресса (гефитиниб) таб. №30

АстраЗенека ЮК

79 215,95 руб.

Оптовая цена ЖНЛВП [8]

Проведение внутривенной химиотерапии

1 500 руб.

За 1 процедуру [13]

Приём врача онколога повторный

500 руб.

За 1 визит [13]

Транспортные расходы

120 руб.

Одна поездка в 2 конца

Паллиативная помощь

1 300 руб.

Допущение. Сиделка средняя стоимость в сут.

Нейтропения

600 руб.

Клинический анализ крови, лейкоцитарная формула [13]

Алопеция

1 500 руб.

Стоимость искусственного парика [15]

Фебрильная нейтропения без учёта стоимости Г-КСФ

102 297 руб.

Расчёт по рекомендациям [10]

Г-КСФ из расчёта на один случай фебрильной нейтропении

25 865 руб.

Грасальва (филграстим) 6 инъекций на курс [10]

Одышка

600 руб.

Первичный приём врача пульмонолога [13]

Астенические нарушения

2000 руб.

Стоимость взята условно и значительно ниже от истины. Психостимулятор + эритропоэтин + антидепрессант.

Примечание. Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Таблица 7. Схема затрат

Виды затрат

Значение

Пояснения. Допущения. [Источник]

% случаев лечения фебрильной нейтропении с помощью Г-КСФ

20 %

Допущение. Мнение экспертов

Таксотер (доцетаксел) Авентис Фарма 80 мг, 2.36 мл – флакон с растворителем

1

Допущение, основанное на площади поверхности тела (ППТ) 1,75 м2

Таксотер (доцетаксел) Авентис Фарма 20 мг, 0.61 мл – флакон с растворителем

3

Допущение, основанное на ППТ 1,75 м2

Среднее кол-во дней лечения обречённых больных (сиделка или хоспис)

8,06

Исследование Clegg A. И соавт. (2001 г.) [9]

Мониторинг (химиотерапия амбулаторно)

1

Мониторинг и в/в введение препарата

Транспортные расходы

1

Допущение.

Мониторинг (пероральный приём и в/в введение)

1

Допущение.

1.8. Качество жизни

Наша оценка качества жизни (в форме индекса оценки общего состояния здоровья) в основном базируется на исследовании Tabberer и соавт. [16]. Данное исследование было использовано с изменениями для учёта среднего, не нулевого, показателя визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) смертельного исхода EQ-5D. В более поздних отчётах эти данные были заменены показателями общего состояния здоровья, специфичными для доцетаксела, взятыми из исследования Pectasides D. и соавт. химиотерапии костных метастазов [17].

Показатели общего состояния здоровья, необходимые для данной модели, включают стабильное заболевание с понижающим коэффициентом каждого из указанных состояний, относительно стабильного заболевания без проведения лечения: для способов введения (внутривенное введение, пероральное применение) и неблагоприятных явлений (нейтропения, алопеция, фебрильная нейтропения, одышка и астенические нарушения).

Гефитиниб является препаратом для перорального применения. Следовательно, к нему применима схема ослабления состояний при пероральном применении препарата, в то время как к доцетакселу применим понижающий коэффициент при внутривенном применении препарата. Данные показатели состояний были взяты из исследования, проведённого Tabberer и соавт. [16], и применены для характеристики нежелательных явлений, при этом аналогичные понижающие коэффициенты не наблюдаются в двух опубликованных исследованиях общего состояния здоровья при раке лёгкого: Nafees и соавт. [18] или Doyle и соавт. [19].

Относительно алопеции, одышки и астенических состояний (слабость, усталость) в данной модели были применены следующие замены с использованием исследований Nafees и соавт. [18] и Doyle и соавт. [19], в отсутствии значений для данных явлений из исследования Tabberer и соавт. [16]. Значения алопеции и одышки взяты из исследования Nafees и соавт. [18], в то время как значения астении взяты из исследования Doyle и соавт. [19].

Значения общего состояния здоровья при каждом состоянии представлены в табл. 8, которые основаны на исследовании Tabberer и соавт. [16].

Таблица 8. Значения общего состояния здоровья

Показатели

Ср. значение (95% ДИ)

[Источник]

Стабильное течение заболевания без лечения

0,378

[14]

Понижающий коэффициент:

Прогрессирование

0,284

[14]

Пероральное лечение

0,014

[14]

Внутривенное лечение

0,042

[14]

Нейтропения

0,160

[14]

Фебрильная нейтропения

0,311

[14]

Алопеция †

0,045

[8]

Астенические нарушения †

0,0735

[8]

Одышка ††

0,050

[6]

QALY (дисконтирование – 3,5 %)

Доцетаксел

0,152

Гефитиниб

0,167

Примечание. – рассчитано относительно нейтропении; †† – рассчитано относительно стабильного течения заболевания без лечения; QALY – добавленные годы качественной жизни.

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: ЧАСТЬ 3

 

Похожие статьи