Клиническая фармакология Серетида и его место в терапии бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких
Ср, 23 Янв 2002
4973

Источник: Цой А.Н., Беда М.В. Клиническая фармакология Серетида и его место в терапии бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №1, стр. 90-99


Серетид (в США торговая марка Адваир) - новый комбинированный препарат, разработанный компани­ей GlaxoSmithKline в 1999 г. для лечения больных брон­хиальной астмой (БА) и хроническими обструктивны- ми заболеваниями легких (ХОБЛ). Серетид был одоб­рен FDA (US Food Drug Administration) в августе 2000 г. и вскоре зарегистрирован в Российской Федерации.

Компоненты, входящие в состав серетида, приме­няются сравнительно давно: флутиказона пропионат (ФП) с 1993 г., сальметерола ксинафоат (СЛМ) с 1990 г. и прочно вошли в практику терапии БА во всем мире. Однако оказалось, что даже широкое применение ФП и других ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) не обеспечивает полного контроля за течением БА. Например, по данным крупного (включено 2509 пациентов) американского исследования (Asthma in America study) [3] у 36% больных БА ограничена повсед­невная физическая активность, 48% испытывают ограничения при занятиях спортом и физическом труде, четверть опрошенных больных в течение последнего года пропускали работу или учебу из-за обострений БА, необходимость госпитализации или контактов со ско­рой медицинской помощью возникали в течение года у 9 и 23% опрошенных соответственно.

Таблица 1. Оценка пациентами с БА уровня контроля за течением заболевания [3]

Уровень контроля за симптомами БА

Общее, %

Тяжесть течения БА (по EPR-2) [2]

тяжелое, %

умеренное, %

легкое

персистир., %

легкое

интермиттир., %

Полный

28

7

13

19

50

Хороший

43

25

47

54

42

Удовлетворительный

25

52

36

25

7

Плохой контроль

3

12

2

1

<0,5

Нет контроля

1

4

2

<0,5

<0,5

Затрудняюсь определить

<0,5

<0,5

<0,5

0

<0,5

Европейские данные исследования AIRE [4] демон­стрируют аналогичную картину: несмотря на широкое применение иГКС около 70% обследуемых еженедель­но отмечают симптомы БА и более 10% в течение года нуждаются в госпитализации. Самооценка больными своего состояния [3] также показывает, что большая часть их не удовлетворена результатами лечения (см. табл. 1). Таким образом, существуют предпосылки для дальнейшей работы по оптимизации лечения больных БА, в рамках которой применение серетида может ока­зать положительное влияние на увеличение качества жизни больных, профилактику ночных симптомов БА и приступов, связанных с физической нагрузкой, од­новременно обеспечивая лучшую приверженность больных к лечению [6].

Настоящий обзор ставит цель представить допол­нительные преимущества, которые обеспечивает при­менение серетида для увеличения степени контроля за течением БА и улучшения качества жизни больных. Кроме того, в последнее время появились данные об эффективности серетида у больных ХОБЛ, которые также освещены в данном обзоре [7]. При выборе ма­териала авторы использовали результаты многоцент­ровых контролируемых исследований, доступных в системе MedLine, выполненных с учетом требований ICH GCP [5].

Теоретические основания для комбинированной терапии иГКС и бета2-адреностимуляторами (Б2АС) длительного действия

Первоначально бета2-агонистам короткого действия (в том числе и неселективным) отводилась центральная роль в лечении БА, так как это заболевание рассмат­ривалось почти исключительно с позиций бронхоспазма. В дальнейшем, с появлением новых знаний о па­тофизиологии данного заболевания, на передний план стала выходить противовоспалительная терапия, и в первую очередь иГКС. Окончательно эта точка зрения закрепилась к началу 1990-х гг. с появлением первого международного руководства по лечению БА — GINA [13, 43]. В указанном документе терапия иГКС полу­чила статус базовой, в то время как Б2АС была отве­дена роль препаратов для купирования симптомов. Место ингаляционных Б2АС длительного действия в нем не было четко определено из-за того, что имев­шиеся исследования не могли дать достаточного ко­личества информации.

Когда к 1995-1997 гг. подобные исследования появи­лись [14], оказалось, что применение Б2АС длительно­го действия позволяет не только предупредить астму физического усилия или ночные симптомы, но и умень­шить дозу иГКС, необходимую для достижения адек­ватного контроля за течением БА [17], что было отра­жено в клинических руководствах нового поколения, изданных в Великобритании в 1997 г. [15] и в Канаде в 1999 г. [16], а также в России. Положительный клини­ческий опыт применения Б2АС длительного действия стимулировал появление новых исследований, ставив­ших целью выявить у этих препаратов противовоспа­лительные эффекты, что значительно расширило наши представления о фармакодинамике данных лекарствен­ных средств [11].

Оказалось, что Б2АС оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки [18], ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приво­дит к уменьшению местной и системной концентрации гистамина у больных с атопией [11]. При этом действие препарата определяется увеличением концентрации цАМФ и рядом других, не опосредованных через бета-адренорецепторы механизмов [19]. Сальметерол умень­шает проницаемость легочных капилляров [20], при­чем в значительно большей степени, чем иГКС [11]. К другим противовоспалительным эффектам Б2АС дли­тельного действия можно отнести снижение продукции цитокинов Т-лимфоцитами [11], ингибирование IgE-зависимого синтеза TNF-a [21] и высвобождения лейкотриена С4 и простагландина D [22]. Сальметерол об­ладает и несколькими неожиданными свойствами, в частности, этот препарат вызывает снижение патогенности P. aeruginosae [23] и протективный эффект в от­ношении H. influenzae [24] в культурах эпителия респи­раторного тракта.

Важно отметить, что противовоспалительные эф­фекты Б2АС длительного действия не могут играть определяющей роли у больных с БА, так как сниже­ние чувствительности бета-адренорецепторов (десенситизация) и уменьшение количе­ства рецепторов в клетках воспаления возникает быстрее, чем в миоцитах бронхов [8]. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов бета2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалитель­ным эффектам развивается достаточно быстро. Од­нако благодаря тому, что иГКС способны увеличи­вать число бета-адренорецепторов, повышая их транс­крипцию in vivo [30], и препятствовать развитию десенситизации [8, 10, 12] и «dow-регуляции in vivo [31], при совместном назначении Б2АС и иГКС, по мнению Barnes P.J. [11], противовоспалительная ак­тивность Б2АС длительного действия может прояв­ляться клинически.

Б2АС и иГКС воздействуют на разные звенья кас­када воспалительных реакций при БА (табл. 2).
 

Таблица 2

Местные бронхолегочные эффекты иГКС и Б2АС у больных БА

Эффекты препаратов

ГКС

Б2АС

Уменьшение транскрипции цитокинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-13, TNF-a, GM-CSF, MIP-1, SCF); NO-синтетазы, цикло-оксигеназы, фосфолипазы А2, эндотелиина-1, NК1-рецепторов, молекул адгезии (ICAM-1. VCAM-1) [9]

++

 

Увеличение транскрипции бета2-адренорецепторов [1, 8, 10]

+

-

Увеличение транскрипции антагонистов IL-1 рецепторов и эндопептидазы [9]

+

-

Апоптоз эозинофилов (и снижение их количества) [1, 8]

+++

+(?)

Снижение количества тучных клеток [8]

+

-

Уменьшение проницаемости эндотелия сосудов [8]

+

++

Уменьшение секреции бронхиальных желез [1]

+

-

Уменьшение гиперреактивности бронхов [1]

++

-

Бронходилатация [11]

-

+++

Стабилизация тучных клеток, снижение продукции гистамина, уменьшение тканевой и плазменной концентраций гистамина [11]

-

++

Уменьшение высвобождения цитокинов Т-лимфоцитами [11]

-

+

Увеличение мукоцилиарного клиренса [11]

-

+

Уменьшение ионного транспорта и (возможно) синтеза медиаторов и секреция ингибирующих факторов в клетках эпителия бронхов [11]

-

+

Уменьшение синтеза нейропептидов в афферентных нервных окончаниях [11]

-

+


 

Вместе с тем эти препараты способны к взаимодействию на фармакодинамическом уровне. Как уже отмечалось, ГКС увеличивают количество бета2-адренорецепторов [25] и, кроме того, опосредованная Б2АС активация протеинкиназы А приводит к инактивации части ранее активизированных ГКС-рецепторов путем их связывания с фактором транскрипции CREB [11], что теоретичес­ки может привести к снижению эффективности иГКС. C другой стороны, как было установлено в 1999 г., Б2АС способны активизировать ГКС-рецепторы по лиганд-независимому механизму [26].

В исследовании Pang L. еt al. [27] было установле­но, что ГКС и Б2АС могут выступать в качестве си- нергистов, ингибируя синтез IL-8 (в гладкомышечных клетках IL-8 синтезируется под воздействием TNF-a) и эотоксина [28]. Anenden V. et al. в 1998 г. обнаружили другой пример взаимодействия между иГКС и Б2АС: оказалось, что сальметерол in vivo об­легчает апоптоз эозинофилов, индуцированный флу- тиказоном.

Таким образом, комбинированная терапия иГКС и Б2АС длительного действия позволяет усилить бронхо- расширяющее действие последних благодаря устране­нию явлений десенситизации [41]. Кроме того, хотя эти препараты обладают разнонаправленным противовос­палительным действием, они могут выступать и в каче­стве синергистов.

Фармакокинетика серетида

Серетид выпускается в виде порошкового ингаля­тора (мультидиск). Дозы флутиказона и сальметерола в одной ингаляции составляют соответственно 100/50 мкг, 250/50 мкг и 500/50 мкг (последняя форма пока не разрешена Фармакологическим комитетом к примене­нию в России). После ингаляции серетида пиковая си­стемная концентрация сальметерола достигается спус­тя 5 мин (150-200 пг/мл), а период полувыведения со­ставляет 5,5 ч благодаря высокой (96% in vitro) степени связи с белками. От 25 до 60% дозы сальметерола, по­ступившей в системный кровоток, выделяется с мочой. Клиническая эффективность сальметерола не зависит от его концентрации в плазме [32].

Флутиказон (при назначении в виде серетида) об­ладает системной биодоступностью менее 1% при пе- роральном приеме и 18% при ингаляции. Для сравне­ния: легочная биодоступность флутиказона при приме­нении в виде дозированного аэрозоля составляет от 26 до 31%, при назначении через дискхалер — 12-16%; в то время как биодоступность других ингаляционных сте­роидов может оказаться еще выше: будесонид через дискхаллер до 38%, триамцинолон в виде дозирован­ного аэрозоля - от 22 до 39% [33]. Пиковая концентра­ция флутиказона в плазме достигается через 1-2 ч. При многократном приеме (1000 мкг/сут) препарат присут­ствует в плазме в равновесной концентрации на уровне 110 пг/мл. Флутиказон в плазме на 91% связан с белка­ми, период его полувыведения составляет 7,8 ч. Мета­болизм этого препарата происходит в печени при учас­тии цитохрома Р450 2А4.

При сравнении системных концентраций флутика­зона и сальметерола у здоровых добровольцев (n = 14) отсутствовали статистически значимые различия меж­ду серетидом, флутиказоном и комбинацией флутиказон+сальметерол [32] (см. рис. 1). В аналогичном ис­следовании у больных БА (n = 45) не было выявлено различий в плазменной концентрации флутиказона при приеме серетида 500/50 (уровень флутиказона в плазме - 57 пг/мл), флутиказона 500 мкг в сочетании с сальметеролом 50 мкг (73 пг/мл) и только одного флу­тиказона 500 мкг (70 пг/мл) [32].

Теоретически на концентрацию флутиказона в плаз­ме могут влиять индукторы и ингибиторы цитохрома Р450 2А4. Например, при совместном назначении с кетоконазолом (200 мг 1 раз в день) отмечается увеличе­ние концентрации флутиказона в плазме и уменьшает­ся величина AUC для кортизола. Некоторые другие ингибиторы Р450 2А4 (ритонавир) также способны уве­личивать концентрации флутиказона в плазме. Напро­тив, при одновременном назначении эритромицина (333 мг 3 раза в день) концентрация препарата значимо не изменилась [32].

Системные эффекты серетида

В целом ряде исследований не было выявлено раз­личий системных фармакодинамических эффектов сальметерола (влияние на число сердечных сокраще­ний, величину артериального давления, интервал QTc, уровень глюкозы и калия плазмы) в зависимос­ти от того, назначался препарат отдельно или в ком­бинации с флутиказоном. Серетид, в свою очередь, не оказывает дополнительного влияния на уровень кортизола суточной мочи и концентрацию кортизола в плазме при совместном назначении с флутика- зоном [32].

Сальметерол (в концентрации 84 мкг) способен уве­личивать число сердечных сокращений на 3-16 ударов в минуту (для сравнения сальбутамол в дозе 180 мкг увеличивает частоту сердечных сокращений на 4-10 ударов в минуту). При проведении у больных со ста­бильным течением БА, принимающих сальметерол по 50 мкг 2 раза в сутки, холтеровского ЭКГ-мониторирования после приема первой дозы и через 1 месяц лече­ния не было выявлено различий с контрольной груп­пой [32]. Возможно, это связано с тем, что процессы десенситизации Р2-рецепторов в миокарде при посто­янном приеме бета2-агонистов развиваются в несколько раз быстрее, чем в бета2-рецепторах легких [47, 48].

Наиболее существенным неблагоприятным систем­ным эффектом флутиказона является угнетение коры надпочечников. Это явление не наблюдалось при при­еме препарата в суточной дозе 750 мкг и лишь у 9% боль­ных, получавших 1500 мкг флутиказона в сутки [32].

Фармакодинамика и данные клинических исследований.

Низкие дозы: флутиказон 100 мкг / сальметерол 50 мкг.

M. Kavuru еt al. [34] (1999-2000) исследовали эффек­тивность низких доз серетида у 356 больных БА (сред­няя исходная величина ОФВ: составляла 64% должной) в течение 12 нед. Средняя потребность в Б2АС корот­кого действия на момент включения в исследование составляла 3 ингаляции в день, большую часть време­ни (75-87% дней) у больных отмечался один из симп­томов заболевания.

Больные были рандомизированы на группы: 1-я группа — больные, получавшие серетид 100/50 мкг 2 раза в день; 2-я группа — больные, получавшие саль­метерол (серевент) по 50 мкг 2 раза в день; 3-я груп­па — больные, получавшие флутиказон 100 мкг 2 раза в день; 4-я группа — больные, получавшие плацебо.

Рис. 2. Изменение уровня пиковой скорости выдоха (PEF) на фоне лечения (по сравнению с исходной величиной). PEF AM - утренняя величина ПСВ, PEF PM - вечерняя величина ПСВ [34]

Изменение уровня пиковой скорости выдоха (PEF) на фоне лечения (по сравнению с исходной величиной). PEF AM - утренняя величина ПСВ, PEF PM - вечерняя величина ПСВ

Больные, у которых в ходе исследования развива­лось обострение БА, исключались из исследования. Доля исключенных больных в группах, получавших серетид, флутиказон, сальметерол и плацебо, составила соответственно 3, 11, 35 и 49%. У больных, принимав­ших серевент и флутиказон, отмечалось достоверное увеличение пиковой скорости выдоха (ПСВ) за время лечения, величина ПСВ в группах, получавших плацебо или сальметерол, снизилась (рис. 2). Примечатель­но, что степень увеличения ПСВ при приеме серетида (52,5±5,3 и 35,0±4,7) была значимо выше, чем у боль­ных, получавших флутиказон (17,3+4,4 и 18,0+4,6); р<0,025).

При оценке изменения потребности в ингаляциях Б2АС короткого действия оказалось, что все исследуе­мые препараты позволяли уменьшить прием сальбутамола (vs плацебо р<0,013), при этом лучшие результаты (снижение потребности на 1,9+0,26) достигались при применении серетида (vs флутиказон р<0,25; vs саль­метерол р<0,023) (рис. 3). У больных, получавших се­ретид, увеличилось число ночей, в течение которых они не просыпались от симптомов астмы (vs плацебо и vs сальметерол) и самооценка по 6-бальной шкале симп­томов (от 0 до 5) (рис. 4).

Как и следовало ожидать, в первые сутки лечения (рис. 5) серетид и сальметерол не отличались по выра­женности бронхорасширяющего эффекта (р = 0,001 серетид vs плацебо и флутиказон). Однако уже через 7 дней были заметны различия между динамикой ОФВ1 у больных, принимавших серетид и сальметерол или флутиказон (p<0,007).

Рис. 5. Двенадцатичасовая динамика ОФВ1 после приема исследуемых препаратов (С - сальметерол 50 мкг, ФП - флутиказон 100 мкг) в первый день лечения (слева), через 7 дней (средний график) и через 12 недель (справа) [34]

Средние дозы: флутиказон 250 мкг / сальметерол 50 мкг.

О результатах исследования серетида у больных с БА в средних дозах было сообщено в 2000 г. G. Shapiro et al. [35]. В это исследовании принимали участие 349 боль­ных (средний возраст - 38-40 лет). При включении в исследование ежедневная потребность в приеме инга­ляционных бронхолитиков для купирования симпто­мов составляла 3-4 раза в день, средняя величина ПСВ составляла 69% должной величины, а обратимость бронхообструкции - 28-29%.

Больные были рандомизированы на группы: 1-я группа — больные, получавшие серетид 250/50 мкг 2 раза в день; 2-я группа — больные, получавшие саль­метерол по 50 мкг 2 раза в день; 3-я группа — больные, получавшие флутиказон 250 мкг 2 раза в день; 4-я груп­па — больные, получавшие плацебо. Лечение продол­жалось 12 нед.

 

Больные, у которых в ходе исследования развива­лось обострение БА, исключались из исследования. Доля исключенных больных в группах, получавших се­ретид, флутиказон, сальметерол и плацебо, составила соответственно 4, 22, 38 и 62%.

У больных, принимавших серевент и флутиказон, отмечалось достоверное увеличение пиковой скорости выдоха (ПСВ) за время лечения, величина ПСВ в груп­пе больных, получавших сальметерол, достоверно не изменилась по сравнению с плацебо (рис. 6). При этом увеличение ПСВ при приеме серетида (на 53,5+5,6%) было в три раза более высокой, чем при лечении флутиказоном (15,2+4,6; р<0,015).

В этом исследовании только при применении серетида и фликсотида у больных отмечалось уменьшение потребности в ингаляциях бронхолитиков (рис. 7) и числа симптомов в ночные часы (рис. 8), причем в обо­их случаях эффективность серетида достоверно превос­ходила эффективность флутиказона.

Высокие дозы: флутиказон 500 мкг / сальметерол 50 мкг Высокие дозы серетида оценивались в исследовании М. Aubier et al. 1999 [36]. Исследование проводилось у больных с тяжелым течением БА, получавших ранее флутиказон (750-1000 мкг/сут), будесонид (1500-200 мкг/сут) или беклометазон (1260-1680 мкг/сут). Сред­няя величина ОФВ: при включении больных в иссле­дование составляла 73% должной величины.

Продолжительность этого исследования составила 28 нед, в течение которых 503 пациента, рандомизиро­ванные на три группы, принимали: 1-я группа - сере­тид 500/50 мкг 2 раза в день; 2-я группа - флутиказон 500 мкг + салметерол по 50 мкг — 2 раза в день; 3-я груп­па - флутиказон 500 мкг 2 раза в день.

Больные, у которых в ходе исследования развивалось обострение БА, исключались из исследования. Доля ис­ключенных больных в группах, получавших серетид, флутиказон в сочетании с сальметеролом и только один флутиказон составила соответственно 19, 16 и 25%. В ходе этого исследования не было выявлено различий между назначением серетида и комбинации флутиказо- на с сальметеролом. В целом комбинированная терапия превосходила терапию флутиказоном по целому ряду показателей: увеличение ПСВ (p<0,001), улучшение са­мооценки по шкале симптомов, уменьшение частоты ночных симптомов и потребность в сальбутамоле.

Серетид в сравнении с комбинированной терапией

Таблица 3.

Исследуемый параметр

Серетид 100/50 мкг 2 раза в день

Флутиказон 100 мкг 2 раза в день + монтелукаст 10 мг 1 раз в сутки

р

Увеличение утренней величины ПСВ по сравнению с исходной, л/мин

+24,9+5,9

+13,0+2,1

<0,001

Увеличение вечерней величины ПСВ по сравнению с исходной, л/мин.

+ 18,9+1,9

+9,6+1,9

<0,001

Увеличение величины ОФВ; по сравнению с исходным, л.

+0,34+0,03

+0,20+0,02

<0,001

Изменение потребности в сальбутамоле (ингаляции/сут).

-1,55+0,14

-1,14+0,12

0,014

флутиказоном и монтелукастом

В сравнительном исследовании серетида (100/50 мкг 2 раза в день) и флутиказона (100 мкг 2 раза в день) в комбинации с монтелукастом (10 мг/сут) принимали участие 447 пациентов, у которых, несмотря на прием низких доз иГКС, не удавалось достичь адекватного контроля за течением БА [37]. Исходно средняя исход­ная величина ПСВ составляла 70%, а средняя потреб­ность в Б2АС короткого действия на момент включе­ния в исследование - 3,7 ингаляции в день.

Улучшение состояния отмечалась в обеих лечебных группах, однако и по степени увеличения ПСВ и ОФВр и по степени уменьшения потребности в ингаляцион­ных бронхолитиках серетид оказался более эффектив­ным (табл. 3).

Применение средних и высоких доз иГКС в сочетании с сальметеролом по сравнению с дальнейшем увеличением доз иГКС

В последнее время появились основания для зак­лючения о том, что комбинированная терапия иГКС и сальметеролом (в том числе назначение серевента [37, 40]) более оправдана при отсутствии полного контроля за БА, чем дальнейшее увеличение доз иГКС [15, 16, 38]. В частности, в пользу данного по­ложения свидетельствуют результаты мета-анализа S. Shrewsbury et al., опубликованного в 2000 г. [17]. Для него было выбрано 9 рандомизированных исследо­ваний сальметерола в параллельных группах (из 2055) продолжительностью >12 нед, отвечавших критери­ям качества. Общее число больных, включенных в эти исследования, составило 3685, все пациенты получа­ли иГКС более 12 лет.

У пациентов, принимавших сальметерол (по срав­нению с пациентами, у которых были увеличены дозы иГКС), величина утреннего значения ПСВ через 3 мес лечения была достоверно выше (р < 0,001), а раз­личия между приростом ПСВ в этих группах соста­вили 22.4 л/мин (95% доверительный интервал от 15,0 до 30,0). Спустя 6 мес различия в уровне ПСВ состав­ляли 27,7 л/мин (95% доверительный интервал - от 19,0 до 36,4; р< 0,001). Величина ОФВ1 также была выше в группе, получавшей сальметерол - на 0,10 л через 3 мес. (от 0,04 до 0,16, р < 0,001) и на 0,08 л че­рез 6 мес (от 0,02 до 0,14, р < 0,01).

Среднее число ночей, в течение которых отсутство­вали симптомы БА, в группе получавшей салметерол, была выше на 12% (через 3 мес) и на 15 % (через 6 мес); р<0,001. Существенно (на 16-19%) отличалось и число дней, в течение которых не требовалось проведения дополнительных ингаляций сальбутамола (р < 0,001).

Больные, получавшие сальметерол, отмечали обо­стрения БА не чаще, чем больные, у которых были уве­личены дозы иГКС (разница между группами составила 2,73 % (от 0,43 % до 5,04%; р = 0,02), в том числе тяжелые обострения на 2,42 % (р = 0,03).

Таким образом, применение сальметерола в сочета­нии со средними и высокими дозами иГКС позволяет улучшить контроль над симптомами БА и не вызывает увеличение частоты обострений по сравнению с назна­чением более высоких доз иГКС.

Применение серетида при ХОБЛ

Эффективность иГКС при лечении ХОБЛ до сих пор является предметом дискуссий. По-видимому, преиму­щества терапии иГКС распространяются только на часть популяции больных и/или носят кратковремен­ный (1-1,5 года) характер [45]. В то же время эффек­тивность Б2АС длительного действия у больных ХОБЛ представляется доказанной, и эти средства рекомендо­ваны международными руководствами по клинической практике — GOLD [46].

Первое крупное исследование серетида в дозе 500/50 мкг 2 раза в день (vs плацебо, флутиказон (фликсотид) 500 мкг 2 раза в день и сальметерол 50 мкг 2 раза в день) - TRISTAN было завершено в 2001 г. [7]. В исследование было включено 1465 больных (средний возраст - 62,7­63,5 лет; 70-75% - мужчины) с диагнозом ХОБЛ, отсут­ствием обратимости бронхообструкции и исходным уровнем ОФВ: от 25 до 70% должного (в среднем 44,2­45,0%). Продолжительность терапии составила 52 нед.

Уже через 2 недели у больных, получавших серетид, был отмечен прирост уровня ОФВ: (vs плацебо p<0,001), который сохранялся весь период лечения. У больных, получавших сальметерол и фликсотид, было отмечено примерно одинаковое и статистически значимое увели­чение уровня ОФВр однако менее выраженное, чем при лечении серетидом (рис. 9). Аналогичная тенденция была выявлена при исследовании динамики ПСВ.

Таблица 4. Частота НЛР (%) при приеме серетида (100/50 и 250/50) vs плацебо [34, 35]

 

НЛР

Серетид, мкг

Плацебо

 

100/50

250/50

 

Инфекции верхних дыхательных путей

27

21

14

Фарингит

13

10

6

Синусит

4

5

4

Дисфония

5

2

<1

Кандидоз полости рта

1

4

0

Острые вирусные инфекции

4

4

3

Бронхит

2

8

2

Кашель

3

6

2

Головная боль

12

13

7

Тошнота, рвота

4

6

1

Дискомфорт и боли в кишечнике

4

1

1

Диарея

4

2

1

Вирусные кишечные инфекции

3

0

2

Кандидоз неспецифической локализации

3

0

1

Боли в костях и мышцах

4

2

3

За период исследования часть больных выбыла из исследования из-за нежелательных эффектов, неэффек­тивности терапии или смерти. Следует отметить, что, минимальное число умерших (1%) было в группах боль­ных, получавших серевент и его компоненты по сравне­нию с больными, получавшими плацебо (3%). Сниже­ние риска тяжелых обострений ХОБЛ, требующих при­менения пероральных ГКС (vs плацебо), отмечено во всех лечебных группах, однако у пациентов, принимав­ших серетид, этот показатель был максимальным (39%; р<0,001) по сравнению с сальметеролом (29%) и флутиказоном (34%). Число дней, в течение которых больным не требовалось применять Б2АС короткого действия, также значительно отличалось у пациентов, получавших серетид (14% общего времени лечения), флутиказон (2%; vs серетид р = 0,001), сальметерол (2%; vs серетид р = 0,004) и плацебо (0%; vs серетид р<0,001). В целом, при­менение серетида привело к значительно более выражен­ному улучшению бронхиальной проходимости (по срав­нению с компонентами этого препарата, назначаемыми отдельно). Кроме того, серетид имел преимущества по влиянию на самочувствие больных и выраженность сим­птомов. По предупреждению тяжелых обострений ХОБЛ серетид не отличался от флутиказона.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и некоторые ограничения при использовании серетида

К наиболее частым НЛР, зарегистрированным в ходе клинических исследований серетида (табл. 4), следует отнести увеличение риска респираторных ин­фекций, кандидоза полости рта, дисфонию и голов­ную боль [34, 35]. Интенсивность этих явлений, как правило, не высока [39].

Эквивалентные дозы иГКС и серетида [32]

ЛС

Суточная

Рекомендуемая доза

 

доза иГКС, мкг

серетида, мкг

 

 

2 раза в день

Беклометазон

420

100/50

 

462-840

250/50

Будесонид

400

100/50

 

800-1200

250/50

 

1600

500/50

Флюнизолид

1000

100/50

 

1250-2000

250/50

Флутиказон

176

100/50

(аэрозоль)

440

250/50

 

660-880

500/50

Флутиказон

200

100/50

(порошок)

500

250/50

 

1000

500/50

Триамцинолон

1000

100/50

 

1100-1600

250/50

Таблица 5                                                                                                       

Рис. 10.

Место серетида при ступенчатом подходе [2] к лечению БА [32]

Основными ограничениями для применения сере­тида являются [32]: тяжелое, угрожающее жизни обо­стрение бронхиальной астмы, гиперчувствительность к компонентам препарата. Не следует назначать серетид больным, у которых в анамнезе имели место интуба­ция, угрожающие жизни эпизоды бронхообструкции, частые госпитализации. Применение серетида несколь­ко ограничено у больных с ГКС-резистентной БА [19]. Не рекомендуется принимать серетид больным с пара­доксальным бронхоспазмом и ларингоспазмом, так как после приема сальметерола, хотя и очень редко, отме­чалась парадоксальная бронхоспатическая реакция [42]. Не назначают серетид лицам с иммунодефицитом.

С осторожностью серетид рекомендуют больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, аритмии).

Серетид не назначают для купирования симптомов БА, в этом случае более предпочтительны Б2АС корот­кого действия. Прием Б2АС короткого действия на фоне лечения серетидом должен быть продолжен в от­личие от Б2АС длительного действия, применение ко­торых категорически противопоказано.

При необходимости увеличить у больного, прини­мающего серетид, дозу иГКС, не следует увеличивать кратность применения серетида, так как при этом доза сальметерола будет превышать необходимую. В этом случае лучше назначить больному серетид с более вы­соким содержанием флутиказона или дополнительно назначить флутиказон [44].

Системные концентрации флутиказона при его при­еме через мультидиск почти в 2 раза меньше, чем при назначении в виде аэрозоля. Теоретически это может увеличивать риск развития надпочечниковой недоста­точности у больных при переходе от лечения систем­ными ГКС к приему серетида [32].

Режим дозирования

При назначении серетида больным, ранее получав­шим другие иГКС, можно ориентироваться на эквива­лентные дозы серетида и некоторых иГКС, представ­ленных в табл. 5 [32].

Заключение.

Имеющиеся данные клинических ис­следований показали, что серетид при лечении БА и ХОБЛ оказался эффективнее, чем его компоненты, назначаемые по отдельности. Были представлены до­казательства того, что у больных БА, не достигших полного контроля над заболеванием, комбинирован­ная терапия иГКС в сочетании с сальметеролом ока­залась наиболее эффективна, как и дальнейшее уве­личение дозы иГКС. Таким образом, применение серетида позволяет снизить у больных БА дозы иГКС или достичь контроля за течением заболевания, не прибегая к дальнейшему увеличению дозы иГКС (рис. 10) [15, 16].

Серетид оказался первым комбинированным пре­паратом (иГКС+Б2АС длительного действия), эффек­тивность которого доказана при лечении ХОБЛ [7].

Серетид имеет преимущества в плане повышения приверженности больных к лечению и представляется достаточно безопасным препаратом.

Abstract

Seretide is a new combined drug developed by GlaxoSmithKline in 1999 for treatment of the patients with asthma and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD). The present review puts the purpose to show benefits, which are provided with seretide application to control asthma symptoms and improve quality of life. Besides the data on seretide efficiency at the asthma patients, there is recent evidence it is also effective in patients with COPD. At a choice of a material the authors used results multicenter controlled clinical trials accessible in system MedLine, executed in view of the requirements ICH GCP.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: s 51-s 53.
  2. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, No.2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication No. 97-4051).
  3. Asthma in America web site: http://www.asthmainamerica.com/
  4. Asthma Insights & Reality in Europe web site: http://www.asthmaineurope.com/
  5. Code of federal regulation & ICH guidelines. Parexel / Barnett International Rose Tree Corporate Center. 2000.
  6. Nelson H.S. Advair: Combination treatment with fluticasone propionate/salmeterol in the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; # 2; Vol. 107:397-416.
  7. TRISTAN COPD study. TRISTAN COPD Newsletter; 09.10.2001; p. 1-21.
  8. Barnes P.J. Effects of beta2-agonists and steroids on beta2-adrenoreceptor. Eur Respir Rev 1998; 8: 55; 210-215.
  9. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory Mediators of Asthma: An Update. PHARM. REV . 1998; Vol. 50, No. 4; 515-96.
  10. Kia Soong Tan, McFarlane L.C., Lipworth B.J. Concomitant Administration of Low-Dose Prednisolone Protects Against In Vivo - Adrenoceptor Subsensitivity Induced by Regular Formoterol. Chest 1998; Vol. 113: # 1; 34-41.
  11. Barnes P.J. Effects of beta2-agonists on inflammatory cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1999; Vol. 104: # 2: 10-17.
  12. Imran Aziz, Hall I.P, McFarlane L.C. et al. ^-Adrenoceptor regulation and bronchodilator sensitivity after regular treatment with formoterol in subjects with stable asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1998; Vol. 101: # 3: 337-341.
  13. Бронхиальная астма, глобальная стратегия. Основные направления лечения профилактики астмы: Всемирная организация здравоохранения, Национальный институт сердце, легкие и кровь. Март 1993. Пульмонология, 1996; Приложение 1. - 165 c.
  14. Woolcock A., Lundback B, Ringdal N, Jacques L.A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;.153:1481-8.
  15. British Guidelines on Asthma Management. 1995 review and position statement. Thorax 1997;52(suppl 1):.1-21.
  16. Carndian asthma consensus report, 1999. CMAJ 1999; 161 [11 Suppl].
  17. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ, 20 MAY 2000: Vol 320; 1368-1379.
  18. Nials A.T, Ball D.I., Butchers P.R. et al. Formoterol on airway smooth muscle and human lung mast cells: a comparison with salbutamol and salmeterol. Eur J Pharmacol 1994;251:127-35.
  19. Chong L.K., Cooper E, Vardey C.J., PeachellP.T. Salmeterol inhibition of mediator release from human lung mast cells by beta-adrenoceptor-dependent and independent mechanisms. Br J Pharmacol 1998;123:1009-15.
  20. Proud D., Reynolds C.J., Lichtenstein L.M., Kagey-Sobotka A., Togias A. Intranasal salmeterol inhibits allergen-induced vascular permeability but not mast cell activation or cellular infiltration. Clin Exp Allergy 1998;28:868-75.
  21. Bissonnette E.Y., Befus D. Anti-inflammatory effect of beta2-agonists: inhibition of TNF-a release from human mast cells. J Allergy Clin Immunol 1997;100:825-31.
  22. Butchers P.R., Vardey C.J., Johnson M. Salmeterol: a potent and long-acting inhibitor of inflammatory mediator release from human lung. Br J Pharmacol 1991;104:672-6.
  23. Dowling R.B., Rayner C.F.J., Rutman A., Jackson A.D., Kanthakumar K., Dewar A. et al. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:327-36.
  24. Dowling R.B., Johnson M, Cole P.J., Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998;11:86-90.
  25. Baraniuk J., Ali M., Brody D, Maniscalco J., Gaumond E, Fitzgerald T. et al. Glucocorticoids induce beta2 -adrenergic receptor function in human nasal mucosa. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:704-10.
  26. Eickelberg O., Roth M., Lorx R., Bruce V., Rudiger J., Johnson M. et al. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by beta2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1999;274:1005-10.
  27. Pang L., Knox A.J. Synergistic inhibition by ^-adrenoceptor agonists and corticosteroids on tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 release from cultured human airway smooth-muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.
  28. Pang L.H., Knox A.J. Inhibition by ^-adrenoceptor agonists and dexa-methasone on TNFalpha stimulated eotaxin release from human airway smooth muscle cells. Respir Med 1999;54(Suppl 3):A6.
  29. Mak J.C.W., Nishikawa M., Shirasaki H., Miyayasu K., Barnes P.J. Protective effects of a glucocorticoid on downregulation of pulmonary beta2-adrenergic receptors in vivo. J Clin Invest 1995;96:99-106.
  30. Mak J.C.W., Nishikawa M., Barnes P.J. Glucocorticosteroids increase beta-adrenergic receptor transcription in human lung. Am J Physiol 1995;268:L41-6.
  31. Anenden V., Egemba G., Kessel B., Johnson M., Costello J. Salmeterol facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge [abstract]. Eur Respir J 1998;12(Suppl 28):157 s.
  32. Mosby's Drug Consult. Mosby's GenRx®, 2002, 12th ed. Версия для Internet. Web site: http://www.mdconsult.com/
  33. Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee. Food and Drug Administration. 1995. Questions for the PADAC Meeting, September 25, 1995. U.S. Government Printing Office, Washington, DC.
  34. Kavuru M., Melamed J., Gross G., LaForce C., House K., Prillaman B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate combined in a new powder inhalation device for the treatment of asthma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1108-16.
  35. Shapiro G., Lumry W., Wolfe J., Given J., White M.V., Woodring A. et al. Combined salmeterol 50 mcg and fluticasone propionate 250 mcg in the Diskus device for the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S27-34.
  36. Aubier M., Pieters W.R., Schlosser N.J., Steinmetz K-O. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500 mcg) in combination in a Diskus® inhaler (Seretide®) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma. Respir Med 1999;93:876-84.
  37. Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., Church N., Emmett A., Rickard K. et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000;106:1088-95.
  38. Цой А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал, 2001, № 1 (том 9), с. 4-8.
  39. Finkelstein F.N. Risks of salmeterol [letter]. N Engl J Med, 1994; p. 331-1314.
  40. Greening A.P., Wind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet, 1994; #344; p.219-224.
  41. Grove A., Lipworth B.J. Bronchodilator subsensitivity to salbutamol after twice daily salmeterol in asthmatic patients. Lancet, 1995; #346; p. 201-6.
  42. Wilkinson J.R.W., Roberts J.A., BraddingP., Holgate S.T., Howarth P.H. Paradoxical bronchoconstriction in asthmatic patients after salmeterol by metered dose inhaler. BMJ, 1992; #305; p. 931-932.
  43. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997.
  44. British National Formulary. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britan. # 38.
  45. Postma D.S., Kerstjens H.A.M. Are Inhaled Glucocorticosteroids Effective in Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Am J Respir Crit Care Med 1999;160: S66—S71.
  46. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH and World Health Organization. Executive summary. 2000.
  47. Johnson M. в-Adrenoceptor. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 158, Number 5, November 1998, S.146-153.
  48. Newnham D.M., Grove A., McDevitt D.G., Lipworth B.J. Subsensitivity of bronchodilator and systemic beta2-adrenoceptor responses after regular twice daily treatment with eformoterol dry powder in asthmatic patients. Thorax 1995;50:497-504.
  49. Barnes P.J, Woolcock A.J. Difficult asthma. Eur Respir J 1998; 12: 1209-1218.


 

Похожие статьи