Клинико-экономическая экспертиза алирокумаба при рефрактерности к стандартной гиполипидемической терапии
Пн, 20 Нояб 2017
48

Резюме. Новый подход к гиполипидемической терапии представляет собой применение ингибиторов PCSK9, позволяющих преодолеть как рефрактерность к стандартной терапии статинами, так и заменить их в случае непереносимости. Появление в российской клинической практике препарата алирокумаб (МНН) требует его экономической оценки. Цель. Оценка фармакоэкономической целесообразности включения ингибитора фермента PCSK9 алирокумаба в Программу государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи (ПГГ), а также иные программы государственного возмещения за лекарственные препараты при лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Материалы и методы. Оценка медицинских технологий применения алирокумаба и стандартной терапии статинами на основании опубликованных данных исследований. Проводилась оценка влияния на бюджет Программы государственных гарантий в соответствии с Методическим рекомендациями Министерства здравоохранения России по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и определение стоимости болезни с помощью Марковского моделирования и расчёта прямых медицинских затрат. Расчёты проводили на группу из 1 000 пациентов с последующим перерасчётом на 1 пациента. Для проверки устойчивости полученных результатов проводили анализ чувствительности в отношении изменения стоимости процедуры афереза и увеличения цены на алирокумаб. «Стоимость болезни» была рассчитана как совокупность прямых медицинских затрат (на лекарства, лечение сердечно-сосудистых событий, аферез) и непрямых затрат (потери валового внутреннего продукта из-за временной нетрудоспособности вследствие сердечно-сосудистых событий или смерти пациентов). Результаты. Включение препарата алирокумаб в программу государственных гарантий позволит сэкономить за 2 года терапии 6,635 млрд руб. бюджетных средств, снизив на 45,52% нагрузку на бюджет при лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Полученный результат является устойчивым к колебаниям цены на алирокумаб на 25% и стоимости используемой процедуры афереза липидов. Анализ стоимости болезни с учётом непрямых затрат свидетельствует, что применение алирокумаба позволит снизить бремя заболевания на 9,04 млрд руб. в пределах целевой группы (или на 58,92%) за 2 года терапии по сравнению с текущей практикой лечения. Заключение. Совокупность полученных результатов позволяет считать экономически оправданным включение алирокумаба в Перечни ЖНВЛП и Перечень препаратов для медицинского применения для льготных категорий граждан.

Ключевые слова: фармакоэкономика, оценка технологий здравоохранения, гиполипидемическая терапия, ингибитор PCSK9, алирокумаб

Economic expertise of alirocumab in standard lipid lowering therapy insusceptibility

Ziryanov S.K.1, Dyakov I.N.2

1 — FGAO UVO «RUDN University», Russian Federation, Moscow

2 — Scientific and practical Centre for problems of rational pharmaceutical management and pharmacoeconomics, Moscow

Abstract. Usage of PCSK9 inhibitors is a new approach of lipid lowering therapy allowing overcomes as well insusceptibility of standard statins’ therapy as their intolerance. In last case PCSK9 inhibitors can substitute statins in the treatment program. Introduction to the Russian clinical practice the new PCSK9 inhibitor alirocumab (INN) requires it’s economic evaluation. Aim: To evaluate of alirocumab reasonability from pharmacoeconomic point of view to the Governmental program of free medical aid and others programs of reimbursement for the treatment of high cardiac risks patients also. Materials and methods. Retrospective comparative economic analysis of published data on efficacy and safety of new technology with alirocumab using and standard statin therapy. Budget impact analysis has been performed in according to Methodological guidelines for evaluation of influence on the Governmental program of free medical aid and coat of illness of the Russian Ministry of Health with Markov’s model usage with direct medical costs calculation. Costs were calculated on 1 000 pts and then recalculated on one patient. For stability results checking the sensitivity analysis has been performed. Cost of illness has been calculated as sum of direct costs (remedies, cost of one case of cardiac event etc.) and indirect cost (GDP loss due to temporary and permanent disability or premature death due to cardiac events). Results. Alirocumab during two years could save at least 6,635 bln RUR of budget’s funds and decrease on 45,52% of Governmental budget impact in a treatment of high cardiac risks patients in case of it’s inclusion into the Governmental program of free medical aid. This result was stable in sensitive analysis on 25%. Cost of illness analysis with evaluation of indirect costs has shown that alirocumab could lead to burden of illness decreasing on 9,04 bln RUR in the frames of targeted group of patients (or 58,92% vs current methodology of the treatment) during two years. Conclusion. Alirocumab has pharmacoeconomics evidences to be included into the Governmental program of free medical aid, Essential Drug List and different reimbursement programs.

Keywords: Pharmacoeconomics, health technology assessment, lipid lowering therapy, inhibitor PCSK9, alirocumab

Автор, ответственный за переписку:

Дьяков Илья Николаевич — к.б.н., АНО «Научно-практический центр исследования проблем рациональной фармакотерапии и фармакоэкономики», Москва; e-mail: dyakov.ilya@gmail.com

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом и тромбозом, являются основной причиной преждевременной смерти и утраты лет жизни [1]. Нарушения липидного обмена (дислипидемии), характеризующиеся в первую очередь повышенным содержанием в крови холестерина, являются важнейшими факторами риска атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы. Одним из наиболее тяжёлых вариантов дислипидемий является семейная гиперхолестеринемия — самое распространённое наследственное заболевание [2].

Наиболее клинически значимыми формами дислипидемии, как известно, являются дислипидемии, характеризующиеся повышением общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), что признается одним из ключевых факторов патогенеза атеросклероза. Данные о том, что снижение уровня ХС-ЛПНП способствует уменьшению сердечно-сосудистого риска, являются убедительными и основываются на результатах многих рандомизированных клинических исследований. Так, было показано, что при снижении уровня ХС-ЛПНП на каждый 1 ммоль/л, смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость снижаются на 22% [3]. Современные руководства по лечению дислипидемий в качестве цели терапии рекомендуют снижение ХС-ЛПНП ниже уровня, определяемого в зависимости от сердечно-сосудистого риска [4].

«Золотым стандартом» гиполипидемической терапии является применение ингибиторов ГмГ-КоА редуктазы — статинов, которые в большинстве случаев позволяют достичь целевых значений ХС-ЛПНП. В то же время у части больных не удается достичь целевого уровня ХС-ЛПНП даже при использовании максимально переносимых доз статинов. Другая проблема, также встречающаяся в клинической практике, — непереносимость статинов в дозе, необходимой для снижения сердечно-сосудистого риска. В клинической практике непереносимость статинов значительно ограничивает эффективность лечение. Между тем, по разным данным, распространённость непереносимости статинов в практике достаточно велика и встречается у 10—15% пациентов [5].

В последние годы были зарегистрированы к применению у пациентов с дислипидемиями препараты нового поколения — ингибиторы фермента PCSK9. Это моноклональные антитела, специфичные к PCSK9 — белку, повышающему концентрацию ЛПНП в крови. Блокирование PCSK9 антителами приводит к снижению уровня ЛПНП. Клинические исследования показали, что ингибиторы PCSK9 эффективно снижают содержание ЛПНП [6], что позволяет считать их эффективной альтернативой при лечении гиперхолестеринемии у пациентов, рефрактерных к терапии статинами или имеющих их непереносимость, в том числе и при семейной гиперхолестеринемии.

Терапия любыми препаратами моноклональных антител должна быть доступна для обеспечения нуждающихся в ней пациентов, для чего может потребоваться возмещение в рамках различных государственных программ обеспечения населения лекарственными препаратами. Для включения алиро- кумаба в Перечень ЖНВЛП и программы возмещения необходимы доказательства его клинико-экономической эффективности. До настоящего времени экономический анализ применения ингибитора PCSK9 алирокумаба в нашей стране не проводился.

Цель анализа: оценка фармакоэкономической целесообразности включения ингибитора фермента PCSK9 алирокумаба в Программу государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи (ПГГ), а также иные программы государственного возмещения за лекарственные препараты при лечении пациентов высокого сердечнососудистого риска.

Материалы и методы

Для анализа, по результатам опубликованных исследований, была определена целевая группа пациентов, нуждающихся в дополнительной гиполипидемической терапии алирокумабом. В неё «вошли» пациенты с перенесённым острым коронарным синдромом (ОКС) и реваскуляризацией миокарда за последний год, у которых применение статинов в максимально переносимых дозах не приводило к достижению целевых уровней ХС-ЛПНП. Следующие данные были использованы из Кардиомонитора ГФК (2015): процент пациентов, перенёсших реваскуляризацию в течение года после ОКС, составляет 36%; частота приёма статинов в этой группе составляет 88%. Эффективный ответ по достижению целевых значений ХС-ЛПНП наблюдается у 68% пациентов.

Согласно отечественным клиническим рекомендациям в случае неэффективности терапии статинами дополнительно назначается эзетемиб [7]. В случае, если при этом не удаётся достичь целевых уровней липидов в крови, пациентам прямо показан аферез липидов. Применение афереза необходимо пациентам с семейной гиперхолестеринемией с сохраняющейся высокой гиперхолестеринемией несмотря на активную терапию статинами при наличии противопоказаний для липидснижающей фармакотерапии, либо при наличии прогрессирующего течения ИБС, рефрактерного к медикаментозной терапии (в т.ч. после перенесённого ОКС), наличии других сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета [8]. Альтернативой аферезу у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в настоящее время могут явиться только ингибиторы PCSK9. В связи с этим нами было решено ввести такой дополнительный критерий для формирования целевой группы для экономического анализа алирокумаба, как семейная гиперхолестеринемия.

Согласно данным клинического исследования [9], среди пациентов, госпитализированных с ОКС, 1,6% пациентов имеют диагноз семейной гиперхолестеринемии и у 17,8% присутствуют критерии возможной наследственной гиперхолестеринемии. Можно ожидать, что суммарно больные с клиническими критериями наследственной гиперхолестеринемии составляют 19,4% от общей группы [9]. На этом основании нами была определена группа пациентов с семейной гиперхо-лестеринемией, перенёсших в течение последнего года ОКС с реваскуляризацией и получающих статины, что составило 6,15% от общего числа перенесших ОКС. На эту группу и экстраполировали модель интенсификации липидснижающей терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (США) по числу пациентов, получающих статины и которым требуется назначение алирокумаба [10]. Согласно этой модели, 29% пациентов, перенесших атеросклеротические сердечно-сосудистые события и принимающих статины по причине недостижения целевых значений ХС-ЛПНП, потребовался перевод на эзетемиб, а в назначении алирокумаба нуждались 14% пациентов.

Горизонт клинико-экономического анализа алирокумаба в 2 года нами был выбран в соответствии с п.3.5.2 «Методических рекомендаций» [11] и данными клинических исследований [6]. Использовали моделирование включения алирокумаба в ПГГ. Анализ влияния на бюджет проводили для двух альтернативных медицинских технологий для вышеназванной целевой группы пациентов:

• текущего режима фармакотерапии статинами в максимально переносимых дозах и эзетемиба, при которых целевых уровней ХС-ЛПНП достичь не удаётся и требуется аферез;

• рассматриваемого варианта лекарственной терапии, подразумевающего добавление алирокумаба к статинам и эзетимибу.

С этой целью была разработана модель Маркова, описывающая применение анализируемых технологий в рамках проводимого исследования (рис. 1).

При проведении анализа влияния на бюджет учитывали следующие виды затрат:

• прямые лекарственные затраты на гиполипидемическую терапию;

• прямые нелекарственные затраты на липидснижающую терапию (аферез);

• прямые затраты на лечение сердечно-сосудистых событий.

При определении лекарственных затрат учитывали режимы назначения анализируемых препаратов, указанные в соответствующих исследованиях [11] и инструкциях по их медицинскому применению [12]. Использованные при расчётах режимы терапии представлены в табл. 1. При расчётах затрат на стандартную (рутинную) гиполипидемическую фармакотерапию учитывали затраты на референтный препарат аторвастатин (МНН), поскольку только он из высокоэффективных статинов включён в действующий Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [13].

Данные о стоимости алирокумаба были получены от АО «Санофи Россия». Стоимость аторвастатина приведена по Государственному реестру предельных отпускных цен производителей [14] (табл. 1). Средневзвешенная стоимость препарата эзетимиб рассчитана с учётом цены в оптовом канале по г. Москва за вычетом максимальной оптовой надбавки и НДС [15].

Базовое значение частоты применения афереза липидов: одна процедура каждые 2 недели. В табл. 2 приведены данные по частоте афереза в добавление к алирокумабу и без него на основании исследования [16]. При проведении анализа на бюджет было сделано допущение, что поскольку анализ проводится для пациентов, не отвечающих на рутинную гиполипидемическую терапию или не переносящих её, частота применения афереза будет соответствовать таковой в группе плацебо.

При оценке затрат на проведение афереза использовали данные по стоимости процедур, взятые из официального прайс-листа сети клиник MEDCИ. Стоимость процедур приведена в табл. 3.

При оценке частоты сердечно-сосудистых событий учитывали т.н. базовые вероятности их наступления у больных с ОКС в анамнезе (табл. 4).

Согласно данным мета-анализа Silverman М. (2016) [17], снижение риска сердечно-сосудистых событий ингибиторами PCSK9 составляет 51%, а при использовании эзетемиба — 6%. На основании этого нами введены коэффициенты числа событий, которые могут развиться в рамках горизонта исследования анализируемых режимов — 0,94 при стандартной (рутинной) фармакотерапии и 0,49 для алирокумаба. При расчёте частоты сердечно-сосудистых событий учитывали снижение риска их наступления на соответствующие вышеприведённые коэффициенты. Затраты на сердечно-сосудистые события рассчитывали, исходя из стоимости лечения одного законченного случая, согласно тарифному соглашению ОМС по Москве 2016 г. [18] (табл. 5).

При расчёте затрат на терапию учитывали смертность пациентов, в связи с которой они выбывали из исследования. Было сделано допущение, что число случаев смерти распределяется равномерно в течение года. Анализ чувствительности проводили для проверки устойчивости полученных результатов основного сценария к изменениям входных параметров:

• стоимости процедуры афереза;

• стоимости препарата алирокумаб.

Помимо влияния на бюджет оценивали также стоимость болезни с учётом следующих затрат:

• прямые затраты на лекарственные препараты;

• медицинские затраты на терапию сердечно-сосудистых событий и аферез липидов;

• непрямые затраты в виде потери валового внутреннего продукта (ВВП) по причине временной нетрудоспособности или смерти пациентов в результате развития сердечно-сосудистых событий в рамках горизонта исследования (в соответствии с требованиями Приказов Минэкономразвития России № 192, Минздравсоцразвития России № 323н, Минфина России № 45н, Росстата № 113 от 10.04.2012 «Об утверждении методологии расчета экономических потерь от смертности, заболеваемости и инвалидизации населения» [19]).

Расчёты проводили на группу из 1 000 пациентов с последующим перерасчётом на 1 пациента.

Размер недополученного ВВП рассчитывается путём деления годового ВВП страны на численность работоспособного населения и число рабочих дней в году. ВВП за 2015 г. составил 81 287,2 млрд руб., число работоспособного населения — 76 587 500 человек, число рабочих дней в году — 247.

При проведении анализа были приняты следующие сроки нетрудоспособности при наступлении сердечно-сосудистых событий: нефатальный инфаркт миокарда — 80 дней, нестабильная стенокардия — 14 дней, реваскуляризация миокарда — 30 дней, нефатальный инсульт — 80 дней.

Результаты

Определение целевой группы

Согласно данным Российского кардиологического общества, ежегодно в России регистрируют в среднем 520 000 случаев острого коронарного синдрома, в 19,4% случаев можно ожидать наличие семейной гиперхолестеринемии, что составит 100 880 человек. Из них ОКС с давностью 1 год с реваскуляризацией можно обоснованно предположить у 36% или 36 317 пациентов. Согласно данным кардиомонитора, в этой группе статины получают 88% пациентов или 31 959 пациентов. При экстраполировании Марковской модели интенсификации липидснижа- ющей терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска на это значение получаем, что 29% пациентов из 31 959 человек назначение алирокумаба потребуется не менее чем у 14% или 4 474 пациентам.

Оценка влияния на бюджет 

Оценку влияния на бюджет проводили на основании прямых медицинских затрат в соответствии с Методическими рекомендациями [11]. В группе текущего варианта терапии в качестве лекарственных затрат учитывали расходы на применение аторвастатина в максимально переносимой дозе (80 мг/сут) и эзетимиба. В группе алирокумаба учитывались затраты при его добавлении в дополнение к аторвастатину и эзетимибу. Базовая частота афереза определена из рекомендаций для лечения пациентов с семейной гиперхолестеринемией, не достигающих целевых значений ХС-ЛПНП на стандартной липидснижающей терапии — одна процедура каждые 2 недели, среднее значение стоимости которой, высчитанное нами, составляет 79 667 руб.

При сравнении «группы алирокумаба» с «группой текущего варианта терапии» использовали данные о частоте сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенёсших ОКС с реваскуляризацией, рассчитанные с использованием соответствующего коэффициента: 0,48 для алирокумаба и 0,94 для группы текущей практики, соответственно. Расчёты проводились на целевую группу пациентов в рамках горизонта исследования 2 года. Результаты расчёта прямых медицинских затрат на лечение пациентов целевой группы приведены в табл. 6. и рис. 2.

Результаты анализа отражают снижение суммарных прямых затрат на лечение при добавлении алирокумаба к липидснижающей терапии у пациентов целевой группы практически в 2 раза. Это снижение обусловлено преимущественно снижением потребности в проведении процедуры афереза при включении алирокумаба в схему лечения. В табл. 7 приведён расчёт минимизации затрат при добавлении к рутинной липидснижающей терапии препарата алирокумаб в сравнении с текущим вариантом лекарственной терапии.

Как видно из приведённых данных, включение алирокумаба в ПГГ является фармакоэкономически обоснованным, что позволяет сделать вывод об экономической целесообразности включения препарата и в Перечень ЖНВЛП. За 2 года терапии применение алирокумаба только у расчётной группы больных может позволить снизить прямые затраты на 6,64 млрд руб., при этом на 45,52% должна уменьшиться нагрузка на бюджет при лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с семейной гиперхолестеринемией и рефрактерностью к текущей гиполипидемической терапии.

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности проводили для проверки устойчивости полученных результатов основного сценария к изменениям входных параметров: стоимости процедуры афереза и стоимости препарата алирокумаб. Данные критерии были выбраны как вносящие наибольший вклад в суммарные затраты.

Полученный результат является устойчивым к колебаниям цены на алирокумаб и стоимости используемой процедуры липидного афереза (табл. 8-9). При использовании процедуры афереза с наименьшей стоимостью применение алирокумаба остаётся экономически эффективным и позволяет снизить нагрузку на бюджет при лечении пациентов целевой группы на 5,76%. Увеличение цены на алирокумаб на 25% оставляет его применение целесообразным с экономической точки зрения — нагрузка на бюджет снижается на 39,56%.

Анализ стоимости болезни 

При анализе стоимости болезни учитывали, как прямые, так и непрямые затраты. Исходя из данных, представленных в разделе Материалы и методы, размер недополученного ВВП при невыходе пациента на работу на 2015 г. составляет 4 297 руб. Средний возраст пациентов в клинических исследованиях составил 60-62 года (61 год) [6] при расчётах в качестве допущения был введён коэффициент 0,2, характеризующий процент работающих человек в данной возрастной категории. При оценке недополученного ВВП за период дожития до 72 лет рассчитывали потери ВВП по причине смерти пациентов, умерших в течение первого и второго года исследования, а также за период дожития — 9 лет, как описано в Материалах и методах.

При анализе «стоимости болезни» с учётом непрямых затрат применение препарат алирокумаб позволяет снизить бремя заболевания на 9,04 млрд руб. или на 58,92% за 2 года терапии (табл. 10).

Выводы 

1.           Включение препарата алирокумаб в программу государственных гарантий является фармакоэкономически обоснованным. За 2 года терапии применение алирокумаба должно позволить сэкономить 6,635 млрд руб. бюджетных средств, снизив на 45,52% нагрузку на бюджет при лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе с семейной гиперхолестеринемией и рефрактерностью к гиполипидемической терапии по сравнению с текущей практикой лечения.

2.           Полученный результат является устойчивым к колебаниям цены на алирокумаб на 25% и стоимости используемой процедуры афереза липидов.

3.           При анализе стоимости болезни с учётом непрямых затрат применение препарата алирокумаб позволяет рассчитать снижение бремени заболевания на 9,04 млрд руб. в пределах целевой группы (или на 58,92%) за 2 года терапии по сравнению с текущей практикой лечения.

4.           Совокупность полученных результатов позволяет считать алирокумаб экономически оправданным средством для включения в Перечни ЖНВЛП и Перечень препаратов для медицинского применения для льготных категорий граждан.

Ограничения анализа 

Поскольку анализ проводился для пациентов, не отвечающих на рутинную гиполипидемическую терапию или не переносящих её, частота применения афереза была принята такой же, как и в группе плацебо.

 

Литература 

1.           Allender S., Scarborough P., Peto V. et al. European cardiovascular disease statistics, 2008 ed. European Heart Network. 2008.

2.           Austin M.A., Hutter C.M., Zimmern R.L., Humphries S.E. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol. 2004; 160: 407—420.

3.           Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C., Blackwell L. et al Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials. Lancet. 2010; 376: 1670—1681.

4.           Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S. et al.: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Heart Journal. 2016; 37: 2315—2381.

5.           Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med. 2008; 359: 2195—2207.

6.           Farnier M., Gaudet D., Valcheva V. et al. Efficacy of alirocumab in high cardiovascular risk populations with or without heterozygous familial hypercholesterolemia: Pooled analysis of eight ODYSSEY Phase 3 clinical program trials International Journal of Cardiology. 2016; 223: 750—757. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.08.273

7 Клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца» http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=133#/part/7 дата обращения к ресурсу 17.02.2017

8.           Сафарова М.С., Афанасьева О.И. Применение афереза липопротеидов при атеросклерозе и его осложнениях. Атеросклероз и дислипидемии. 2014; 2: 5-16.

9.           Nanchen D., Gencer B., Auer R. et al. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes. European Heart Journal. 2015; 36: 2438—2445.

10.         Khan C, Cannon C.P, Klimchak A. et al. Simulation of impact on Cardiovascular Events with Lipid-Lowering Treatment Intensification 2016in patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the US. Poster presented at American Heart Association’s Scientific Sessions 2016, New Orleans, LA, November 12—16, 2016.

11.         Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. М.: ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» МЗ РФ, 2016: 27.

11.         Landmesser U., Chapman M.J., Farnier M. et al. on behalf of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Task Force consensus statement on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors: practical guidance for use in patients at very high cardiovascular risk. Eur Heart J. 2016; 0, 1 —11. doi:10.1093/eurheartj/ehw480

12.         Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Пралуэнт. Сайт государственного реестра лекарственных средств http:// grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%BF%D1%80%D0%B0%D0%BB%D1%83%D1%8D%D0%BD%D1%82. Дата обращения к ресурсу 11.02.2017

13.         Распоряжения Правительства РФ №2724-р от 26.12.2015 и №2885-р от 28.12.2016.

14.         http://grls.rosminzdrav.ru, дата обращения к ресурсу 17.02.2017

15.         http;//pharmindex.ru, дата обращения 10.02.2017

16.         Moriarty P.M., Parhofer K.G., Babirak S.P Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial European Heart Journal. 2016; 37: 3588—3595.

17.         SilvermanM.G., FerenceB.A., Im K. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016; 316 (12): 1289—1297.

18.         Тарифное соглашение на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальной программе обязательного медицинского страхования города Москвы на 2016 г. от 25 декабря 2015 г.

19.         Приказ Минэкономразвития России № 192, Минздравсоцразвития России № 323н, Минфина России № 45н, Росстата № 113 от 10.04.2012 «Об утверждении методологии расчета экономических потерь от смертности, заболеваемости и инвалидизации населения» (зарегистрировано в Минюсте России 28.04.2012 № 23983).

Похожие статьи