Клинико-экономическая оценка применения квинаприла
Пн, 09 Фев 2004
2134

Источник: Белоусов Ю.Б., Григорьев В.Ю., Мирошенков П.В., Карпов О.И. Клинико-экономическая оценка применения квинаприла. // Качественная клиническая практика, 2004 г., №1, стр. 46-56


На кафедре клинической фармакологии РГМУ и на базе Института фармакологии СПГМУ им. акад. И.П. Павлова в 2003 г. была проведена клинико-экономическая оценка применения ингибитора ангиотензин-превращающего фермента – Аккупро (квинаприл), производимого компанией Pfizer International LLC. Ингибиторы АПФ – это препараты первой линии у больных с артериальной гипертензией (АГ), клинически выраженной сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка и у больных с низкой фракцией выброса после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).

Введение

На Конгрессе Европейского общества кардиологов 31 августа 2003 г. были представлены обновленные Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике [8, 37, 38]. Среди нововведений следует отметить систему оценки риска 'SCORE', в основу которой положены хорошо известные по предыдущей версии рекомендаций 1998 г. шкалы с 'квадратами', отражающими риск в зависимости от пола, возраста, уровня холестерина, систолического артериального давления и курения. Существенное отличие этой шкалы состоит в том, что показатели риска были рассчитаны не по данным американской популяции города Фрэмингем (как в предыдущей версии), а на основании данных 12 европейских исследований, включивших 205 тыс. человек по всей Европе. Более того, созданы два варианта таблиц для стран с низким и высоким уровнем риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В будущем предполагается разработка таких шкал для каждой страны на основании ее статистических данных. В качестве показателя риска выступает такая твердая конечная точка, как вероятность смерти от ССЗ в ближайшие 10 лет жизни пациента. У молодых пациентов, помимо определения риска на ближайшие 10 лет, предлагается оценивать риск при проецировании сочетания факторов риска конкретного пациента на возраст 60 лет. В рекомендациях предлагаются более гибкие целевые уровни холестерина, причем при наличии высокого риска они снижены.

В табл. 1 определен риск у пациентов из регионов Европы с высоким риском развития ССЗ (кроме Бельгии, Франции, Греции, Италии, Испании, Люксембурга, Швейцарии, Португалии) [8].

Приоритеты профилактики в клинической практике, согласно европейским рекомендациям, – это пациенты с явной коронарной болезнью сердца, заболеванием периферических артерий или заболеванием сосудов головного мозга.

Таблица 1. Определение риска

1. Бессимптомные больные с высоким риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний:

  • с множественными факторами риска, обусловливающими риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания на протяжении 10 лет ≥ 5%;
  • с выраженным одним фактором риска - холестерин 8 ммоль/л (320 мг/дл), ХС ЛНП 6 ммоль/л (240 мг/дл), АД - 180/110 мм рт. ст;
  • с диабетом 2-го типа (или 1-го типа с микроальбуминурией).

2. Близкие родственники:

  • больных с рано проявившимся атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием;
  • людей, не имеющих симптомов заболевания, но с особенно высоким риском.

Помимо необходимости коррекции липидных показателей, в рекомендациях большое внимание уделяется и другим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности повышенному артериальному давлению. Приведенная ниже схема основана на совместных рекомендациях Европейского общества по изучению артериальной гипертонии и ЕКО, опубликованных в июне 2003 г. [8, 38]. Решение о начале антигипертензивного вмешательства должно определяться оценкой общего сердечно-сосудистого риска и уровнями систолического и диастолического АД в соответствии со схемой, представленной на рис. 1.

Рис. 1

В большинстве случаев терапия должна наращиваться постепенно и целевые цифры АД должны достигаться в течение нескольких недель [37, 52]. Для достижения этих цифр АД у ряда больных может потребоваться комбинированное лечение более чем одним средством. Потребность в нескольких лекарствах зависит от исходного уровня АД и при гипертонии I стадии чаще оказывается эффективной монотерапия. Особенно часто комбинированное антигипертензивное лечение требуется у больных диабетом, отчасти из-за более низкого целевого АД. В зависимости от исходного уровня АД и наличия или отсутствия осложнений лечение может быть начато с низкой дозы одного лекарства или с комбинации низких доз двух лекарств [18, 37].

Одним из основных постулатов Рекомендаций является положение о том, что 'благоприятное действие антигипертензивной терапии обусловлено достигаемым снижением АД независимо от используемого средства, с помощью которого это снижение достигнуто'. Утверждается, что 'основные классы антигипертензивных агентов - диуретики, β-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II - одинаково подходят как для начальной, так и для поддерживающей терапии'. Тем не менее, признается, что эффективность отдельных классов препаратов может быть большей в некоторых специфических группах больных, т.е. существуют ситуации, в которых предпочтительны (т.е. показаны) какие-то определенные средства. Отмечено также, что на выбор лекарства, кроме профиля риска, наличия или отсутствия повреждения органов-мишеней, клинических проявлений сердечно-сосудистого, почечного заболевания, диабета, оказывают влияние и другие факторы, включающие предшествующий опыт больного (т.е. результаты предшествующего применения антигипертензивных средств), стоимость лекарства, а также предпочтения больного [7, 37].

Препараты, ингибирующие активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), являются базовым классом для лечения артериальной гипертонии (АГ). Они также хорошо зарекомендовали себя в лечении нефропатии, особенно диабетического происхождения. Ингибиторы АПФ - это препараты первой линии у больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью, бессимптомной дисфункцией левого желудочка и у больных с низкой фракцией выброса после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Наряду с этим было показано, что ингибиторы АПФ способны также предупредить острые ишемические повреждения миокарда, возможно, за счет механизма, не зависящего от их антигипертензивной активности. По данным исследований SOLVD и SAVE, оказалось, что длительная терапия ингибиторами АПФ снижает не только смертность и частоту госпитализаций у больных сердечной недостаточностью и с низкой фракцией выброса левого желудочка, но и риск острых ишемических осложнений [29, 34].

Этот эффект нельзя было объяснить только действием этих препаратов на гемодинамику: риск уменьшался в большей степени, чем можно было ожидать на основании снижения АД, что указывало на роль прямого тканевого эффекта ингибиторов АПФ в предупреждении развития острого коронарного синдрома. Указанные клинические наблюдения стали основой для более детального изучения перспектив применения ингибиторов АПФ у больных с атеросклеротическим поражением и сохраненной функцией левого желудочка. Среди различных ингибиторов АПФ препараты, обладающие высоким сродством к тканевому АПФ (квинаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл), могут оказаться особенно эффективными при состояниях, не сопровождающихся явной активацией ренин-ангиотензиновой системы, например при стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) без нарушения функционального состояния левого желудочка [13, 46]. В экспериментах на животных и клинических исследованиях было показано, что тканевые эффекты ингибиторов АПФ приводят к восстановлению эндотелиальной функции; подавлению пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, нейтрофилов и мононуклеарных лимфоцитов; снижению окислительного стресса; усилению эндогенного фибринолиза; снижению агрегации тромбоцитов; антиатерогенному действию и стабилизации бляшек у животных [26]. Многие эффекты ингибиторов АПФ, имеющие отношение к развитию атеросклеротического процесса, прямо или косвенно опосредуются через эндотелий сосудов, исследованию состояния которого в последнее время уделяется большое внимание [53]. В значительной степени эти исследования были стимулированы открытием в 1980 г. эндотелийзависимого релаксирующего фактора (Furchgott R.F., Zavadzki J.V.) и установлением его формулы - оксид азота (NO). Это событие стало поворотным моментом в понимании важной роли эндотелия сосудов в механизмах формирования сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормальных тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [13]. Эти эффекты опосредуются продукцией и высвобождением таких вазоактивных медиаторов, как эндотелин, простациклин, тромбоксан А2, свободные радикалы. Однако среди них наибольшее значение, вероятно, имеет NO. Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов за счет снижения концентрации кальция в цитоплазме, опосредованного цГМФ, что приводит к вазодилатации; оказывает влияние на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения, ингибируя рост и миграцию гладкомышечных клеток. По данным иммуногистохимического метода, АПФ определяется преимущественно в эндотелии крупных и мелких коронарных артерий и артериол. В то же время активность фермента обнаруживается только в половине капилляров и практически полностью отсутствует в венах [39, 49].

Поскольку эти регулирующие эффекты могут нарушаться, в том числе и под действием ангиотензина II (A II), то препараты, блокирующие его продукцию, потенциально способны улучшить ситуацию. Показано, что при инфузии ангиотензина I (А I) в вену предплечья или коронарные артерии человека он превращается в A II, а ингибиторы АПФ блокируют это превращение. Первично вазодилатирующий эффект ингибиторов АПФ связан с подавлением образования А II. Вклад брадикинина в эффект ингибиторов АПФ продолжает обсуждаться. При длительном применении ингибиторы АПФ снижают АД даже у больных с низкорениновой АГ, что указывает на независимость их гипотензивного действия от снижения уровня А II. Брадикинин является мощным вазодилататором, вызывающим образование простациклина, NO и эндотелиального гиперполяризующего фактора. Точное измерение концентраций брадикинина в плазме технически сложно; было показано, что его уровни повышались или не менялись при подавлении АПФ. Хотя ингибиторы АПФ усиливали гемодинамические эффекты экзогенного брадикинина, тем не менее этот факт не позволяет судить о вкладе эндогенного брадикинина в действие ингибиторов АПФ. В одном из исследований было показано, что ингибиторы АПФ усиливают потокзависимую дилатацию сосудов человека, опосредованную эндотелием, за счет брадикининзависимого механизма [19].

Исследование TREND впервые продемонстрировало возможность улучшения эндотелиальной функции у больных ИБС, у которых отсутствовали АГ и сердечная недостаточность [27]. Рандомизированным 105 пациентам в течение 6 мес. проводили терапию квинаприлом 40 мг/сут или плацебо. Исходно и в конце исследования оценивали изменения диаметра коронарных артерий в ответ на ацетилхолин с помощью количественной коронарной ангиографии (КАГ). У больных группы квинаприла отмечено значительное улучшение эндотелиальной функции по сравнению с группой плацебо (p=0,002). Таким образом, подавление активности АПФ ослабляет сосудосуживающий эффект А II, его способность вызывать образование супероксидных радикалов и усиливает образование NO в эндотелиальных клетках вследствие накопления брадикинина. В исследовании BANFF сравнивались эффекты квинаприла 20 мг, эналаприла 10 мг, амлодипина 5 мг илозартана 50 мг на кровоток и дилатацию плечевой артерии с помощью ультразвукового метода высокого разрешения у больных с ИБС. Хотя все препараты снижали АД, они отличались по способности к улучшению эндотелиальной функции [2]. Квинаприл был единственным препаратом, который вызвал статистически значимое (p<0,02) улучшение функции эндотелия по сравнению с исходным уровнем.

Недавно были получены данные о повышении экспрессии АПФ при атеросклерозе и возможном влиянии А II на прогрессирование заболевания за счет изменения экспрессии хемотаксических факторов и молекул адгезии, приводящих к развитию воспаления. Кроме того, тканевый A II может оказывать пролиферативный и тромбогенный эффекты. Diet и соавт. сообщили о том, что в атеросклеротических бляшках человека тканевой АПФ локализуется в области воспалительных клеток, особенно в очагах скопления макрофагов, и в эндотелиальных клетках мелких сосудов [11].

Накопление АПФ и металлопротеиназы в уязвимой бляшке может способствовать развитию ее локального кругового напряжения, нестабильности атеромы и, соответственно, острого коронарного синдромаТаким образом, накопление АПФ в сосудистых поражениях может играть роль в патогенезе коронарной болезни сердца, а ингибиторы АПФ - оказывать положительное влияние не только на функциональное состояние эндотелия, но и на сосудистое ремоделирование. Благоприятные вазопротективные эффекты ингибиторов АПФ, по-видимому, связаны не только с уменьшением синтеза A II, но и вследствие повышения уровня брадикинина и, соответственно, влияния на продукцию NO.

Результаты по оценке влияния длительного применения ингибиторов АПФ на течение атеросклеротической болезни

В исследование QUIET были включены более 1750 больных стабильной ИБС с нормальным АД, которые получали квинаприл 20 мг/сут или плацебо в течение 3 лет [30]. У больных группы квинаприла частота сосудистых осложнений была на 13% ниже, чем в контрольной группе, однако различие не достигло статистической значимости. Возможно, это было связано с включением в исследование больных с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, выбором относительно низкой дозы квинаприла и высокой частотой дополнительного включения и исключения больных в ходе наблюдения. При post hoc анализе оказалось, что у больных с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности, превышавшем медиану этого показателя во всей популяции исследования (130 мг/дл), наблюдалось статистически значимое снижение риска прогрессирования ИБС, по данным коронарной ангиографии [6].

В этой связи представляет интерес клинико-экономическая оценка одного из препаратов группы иАПФ – квинаприла. Основываясь на результатах ряда зарубежных и отечественных исследований, можно провести модельные расчеты при использовании квинаприла в конкретных клинических ситуациях и продемонстрировать выгодные качества этого препарата.

Артериальная гипертония и ИБС

При проведении клинико-экономической экспертизы Аккупро при артериальной гипертензии и ИБС использовались данные рандомизированного исследования, проводившегося у пациентов с АГ и ИБС [30]. Применение Аккупро в средней дозе 20 мг/сут течение 3 лет привело в сравнении с плацебо к уменьшению риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и серьезного нарушения перфузии коронарных артерий (рис. 2). Как свидетельствуют полученные результаты, наибольшие различия между группами больных стали появляться через 2 года исследования. В группе плацебо через 3 года исследования понадобилось провести большее количество оперативных вмешательств по поводу ИБС (рис. 3). Эти данные могут быть объяснены, исходя из известных фактов наибольшего в сравнении с блокаторами рецепторов к ангиотензину, блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда способностью квинаприла к нормализации сосудистого тонуса путем уменьшения эндотелиальной дисфункции [2]. Кроме того, post hoc анализ выявил, что пациенты с холестерином ЛПНП, повышенным по сравнению со средним уровнем холестерина изученной популяции пациентов (130 мг/децилитр), имели статистически существенное уменьшение прогрессирования ИБС [6]. Результаты были экстраполированы на отечественные условия при расчете показателя 'стоимость/эффективность' (на 100 больных). В группе плацебо частота оперативного вмешательства составляет 36,5 (~37), в группе, получавших Аккупро, - 27,2 (~27). Больные в одной из групп получали в течение 36 мес. Аккупро по 20 мг/сут. Стоимость лечения препаратом составила 300 руб./мес. х 36 мес. = 10 800 руб. за 3 года на пациента, а на 100 больных – 1 080 000 руб. В группе плацебо через 3 года исследования понадобилось провести большее количество оперативных вмешательств по поводу ИБС. Общие расходы на операцию и обследование составят не менее 52 тыс. руб. на 1 больного [21]. Учитывая, что разница в количестве больных, нуждающихся в операции, больше в группе плацебо на 10 человек на каждую сотню пациентов, расходы на кардиохирургическое лечение в стационаре составляют не менее 520 тыс. руб. Общие цифры стоимости адекватной гиполипидемической терапии статинами и антитромбоцитарными препаратами в течение года для 100 пациентов (336 тыс. руб.) и программа реабилитации для того же количества пациентов (459 тыс. руб.) составят 795 тыс. руб. Результирующая разница стоимости между группой плацебо и группой Аккупро: 4 865,5 тыс. руб. – 4 630,5 тыс. руб. = 235 тыс. руб. на каждые 100 пациентов, что указывает на явные экономические преимущества лечения квинаприлом (табл. 2).

Рис. 2. Динамика риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и серьезного нарушения перфузии коронарных артерий при использовании квинаприла в сравнении с плацебо


Рис. 3. Количество больных, которым по результатам трехгодичного наблюдения проведена ангиопластика коронарных сосудов

Таблица 2. Прогнозные клинико-экономические результаты использования квинаприла при ИБС

Показатель ПлацебоКвинаприл
Частота оперативного вмешательства 0,365 0,272
Количество больных из каждой сотни, которые будут нуждаться в операции ангиопластики 37 27
Суммарная стоимость операций 19241404
Стоимость реабилитации после оперативного лечения в течение года в группах (тыс. руб.) 1698.31239.3
Стоимость поддерживающей лекарственной терапии после операции за один год (тыс. руб.) 1243.2907.2
Стоимость лечения Аккупро в течение 3 лет на каждые 100 больных (тыс. руб.) -1080
Суммарные затраты в группах (тыс. руб.) 4 865.54 630.5
Результирующая разница стоимости на 100 пациентов (тыс. руб.) +235

Показатель NNT или число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ), при этом будет равен 10, т.е. 1 ÷ (0,37 - 0,27) (потребность в оперативном лечении), что совпадает с вышепроизведенными расчетами по экономической эффективности квинаприла и подтверждает правильность сделанных выводов.

NNT = 1 ÷ снижение абсолютного риска.

Прогнозный показатель экономической выгоды применения квинаприла может быть определен через соотношение шансов (OR) оперативного вмешательства в сравнении с одним курсом применения препарата у такого же числа больных.

OR = (37 х 73)÷(27 х 63) = 1,59.

Предполагаемые расходы на 1 больного в группе получавших Аккупро 4 630,5 тыс. руб. ÷ 100 чел. = 46350 руб., в группе плацебо - 48 655 руб. С учетом показателя NNT расходы в группе плацебо составят 48 655 руб. х 1,59 = 77 361 руб. Таким образом, на 1 руб., вложенный в лечение Аккупро, получаем 77 631 руб. ÷ 46 350 руб. = 1,7 руб. экономической выгоды (прирост экономической отдачи - 70%). Таким образом, Аккупро, снижая вероятность оперативного вмешательства по реваскуляризации сердца у пациентов с АГ и ИБС, позволяет добиться существенной экономии материальных ресурсов на лечение этих больных.

Сердечная недостаточность

Аккупро доказал свою высокую эффективность в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [42, 50]. В одном из исследований [1], посвященных изучению иАПФ при ХСН (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%), установлено, что при назначении Аккупро в дозе 20 мг/сут 94% больных улучшили функциональный класс (по NYHA), то есть перешли из III во II и только 6% остались в III функциональном классе. В группе сравнения, получавшей каптоприл 50 мг/сут, 22% больных (p<0,05) остались в III функциональном классе (только 78% пациентов улучшили класс до II). Это позволяет прогнозировать стоимость перевода больных из более тяжелой (III NYHA) в менее тяжелую (II NYHA) стадии сердечной недостаточности с использованием этих иАПФ. Снижение абсолютного риска перехода II стадии NYHA в III стадию NYHA при замене каптоприла на Аккупро составит 0,22 -0,06 = 0,16. При этом NNT = 1 ÷0,16 = 6,25. В модельном прогнозном исследовании на один курс Аккупро для уменьшения степени сердечной недостаточности потребуется 6,25 курсов каптоприла. Стоимость лечения Аккупро в дозе 20 мг/сут в течение 12 нед. составит 840 руб. Средневзвешенная стоимость каптоприла (препарат Капотен) составляет 104 руб. за упаковку в 28 таб. леток по 25 мг [22]. Следовательно, с учетом необходимой дозировки 50 мг/сут стоимость одного 12-недельного курса лечения составляет 624 руб. (табл. 3). Прогнозное же значение затрат при лечении каптоприлом 624 х 6,25=3900 руб. за 12 нед., что в 4,6 раза выше, чем соответствующий показатель Аккупро: 3900 руб. [стоимость курса капотена] ÷ 840 руб. [стоимость курса Аккупро]. Следовательно, лечение Аккупро больных сердечной недостаточностью экономически более оправдано, чем каптоприлом.

Профилактика развития почечной недостаточности у больных СД 2-го типа и нефропатией

При СД 2-го типа частота протеинурии достигает 42%, в ряде случаев это говорит о поздней стадии поражения почек [14, 44]. Необходимость в лечении гемодиализом или трансплантации почек в последние годы существенно возрастает, причем растет удельный вес пациентов со 2-м типом СД [32, 48].

При использовании иАПФ (это относится и к Аккупро) протеинурия в течение 5 лет развивается только у 12% больных в противовес использованию плацебо [31]. Расчетная стоимость лечения Аккупро в течение 5 лет на 1 пациента составит 300 руб. / мес. х 12 мес. х 5 лет = 18 тыс. руб. С учетом возрастающего дисконтирования в 5% в год - 20,8 тыс. руб. На 100 больных этот показатель составит 2,08 млн. руб. У 12 больных разовьется почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа. Вообще же до 36% больных, нуждающихся в диализе, составляют пациенты с поражением почек вследствие диабетической нефропатии. Средняя стоимость гемодиализа - 632 руб. за сеанс (требуются минимум два сеанса в неделю). Расходы на один год хронического гемодиализа составляют не менее 60,6 тыс. руб. Это означает, что на 12 больных придется израсходовать как минимум 727 тыс. руб. за год. Всего же с учетом стоимости препарата расходы будут в пределах 2,08 млн. руб. + 727 тыс. руб. = 2,81 млн. руб. В то же время, если не назначать Аккупро, у 42 больных диализ будет необходим, а это потребует 60,6 тыс. руб. х 42 = 2,55 млн. руб., что меньше по стоимости, чем лечение квинаприлом. Но эти результаты не отражают истинного положения вещей, поскольку необходимость в гемодиализе в группе плацебо возникает раньше. В исследовании RENAAL [5] было убедительно показано, что при использовании плацебо в течение одного года выраженная почечная недостаточность возникает в 5% случаев, через два года - в 17, через три года - более чем в 40% случаевИтак, из каждой сотни пациентов, не получавших лечение препаратами, воздействующими на РААС, через один год диализ потребуется 5, через два года - 17, через три года - 40 больным. При моделировании положим, что всем больным удалось выжить в течение 3-летнего срока наблюдения, таким образом, больные, которым диализ потребовался уже в первый год, получали его в два последующие года и т.д. Расходы на диализ в группе плацебо за первый год составят 60,6 тыс. руб. х 5 = 303 тыс. руб. (при дисконтировании в 5% - 318,2 тыс. руб.), за второй год - 60,6 тыс. руб. х 17 = 1,03 млн. руб. (после дисконтирования - 1,08 млн. руб.), а за третий год - 60,6 тыс. руб. х 40 = 2,42 млн. руб. (с дисконтированием - 2,54 млн. руб.). Итого за три года расходы на диализ в группе плацебо могут достичь 3,94 млн. руб. (табл. 4).

Таблица 3

ПоказателиЛечение каптоприлом 50 мг/сут Лечение Аккупро 20 мг/сут
Процент больных, перешедших из класса II в класс III (по NYHA) 7894
Стоимость 12-недельного курсового лечения (руб.) 624840
Прогнозное соотношение курсов лечения на основании расчета NNT 6.251
Прогнозное значение затрат при курсовом лечении 3900-


Таблица 4. Моделирование затрат у больных с нефропатией и СД 2-го типа при лечении Аккупро и без терапии для профилактики развития почечной недостаточности

Показатели Отсутствие лечения, руб. Аккупро, руб.
Стоимость лечения одного пациента в течение 5 лет -300 руб./мес. х 12 мес. х 5 лет =18 тыс.
Стоимость лечения в течение 5 лет на 100 больных (с учетом дисконтирования) -2,08 млн.
Средняя стоимость проведения гемодиализа в течение года60,6 тыс. 60,6 тыс.
Соотношение случаев гемодиализа в группах5,31
Расходы на диализ в течение 1 года60,6х5=303 тыс.-
Расходы на диализ в течение 2 года60,6х17=1,03 млн.-
Расходы на диализ в течение 3 года60,6х40=2,42 млн.60,6 х 12 = 727,2 тыс.
Суммарные расходы в группах (с учетом дисконтирования)3,94 млн.2,81 млн.

Ориентируясь на эту цифру, сопоставим экономическую эффективность Аккупро с отсутствием терапии. Даже если ориентироваться на стоимость терапии квинаприлом за пять лет, а расходы на диализ в группе плацебо подсчитать за три года, экономическая выгода использования иАПФ очевидна и в денежном эквиваленте на каждую сотню больных с СД 2-го типа, имеющих МАУ, составляет 550 тыс. руб. Если допустить, что динамика прогрессирования нефропатии в группе плацебо за последующие два года практически не меняется, то следует добавить еще как минимум 5,08 млн. руб. на процедуру гемодиализа. В этом случае превышение расходов в группе плацебо над группой квинаприла в модельном исследовании может превысить 5,5 млн. руб. на 100 больных. На 1 больного это дает прирост экономической эффективности в 55 тыс. руб., что более чем в 2 раза превышает затраты на приобретение Аккупро (табл. 4).

Экономические преимущества Аккупро перед отсутствием лечения при оценке показателя OR таковы: на 1 случай гемодиализа при применении Аккупро придется 5,3 случая в группе плацебо. В первом случае расходы будут состоять из стоимости препарата на год лечения и оплаты процедуры гемодиализа, что составит 20,8 тыс. руб. + 60,6 тыс. руб. = 81,4 тыс. руб./год. В то же время стоимость процедур гемодиализа в группе плацебо составит 5,3 х 60,6 тыс. руб. = 321,2 тыс. руб., что больше в 3,9 раза. Таким образом, только за счет снижения вероятности развития почечной недостаточности, требующей процедуры хронического гемодиализа у больных с СД 2-го типа, Аккупро позволяет почти в 4 раза сократить расходы на лечение.

Сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет (СД) – одна из наиболее распространенных причин хронической почечной недостаточности, развивающейся вследствие диабетической нефропатии, частота которой при СД 2-го типа составляет 10% у больных с длительностью диабета менее 5 лет, 20-35% - у больных со стажем диабета 20 лет, и 50-57% - при большей длительности заболевания [16]. Микроальбуминурия при СД 2-го типа может являться предвестником развития не только почечной патологии, но и сердечно-сосудистых заболеваний [35, 36, 45]. При моделировании ситуации не менее чем у 40% больных в выделенных группах больных СД с АГ и цереброваскулярной патологией имеют микроальбуминурию (МАУ) [41]. Количество же таких больных может быть определено как 358 000 чел. х 0,4 = 143,2 тыс. чел..

143,2 тыс. чел. х 20 дней нетрудоспособности (средняя величина) = 2,864 млн. дней нетрудоспособности, или 95,5 тыс. мес.

Выплаты по листам нетрудоспособности: 95,5 тыс. мес. х 5210 руб. = 497,6 млн. руб. Недополучение общественного продукта: 2,864 млн. дней х 150 дней = 429,6 млн. руб. Суммарные потери: 497,6 млн. руб. + 429,6 млн. руб. = 927,2 млн. руб. Аккупро уменьшает до нормы выведение белка с мочой у больных с СД 2-го типа [12], имеющих АГ, причем для нормализации АД и показателей МАУ лечение продолжалось в течение 8 нед., при этом использовались дозировки от 10 до 40 мг препарата в день (в среднем - 20 мг/сут). Пациенты с СД 2-го типа с нефропатией и АГ имеют повышенный риск инсульта (относительный риск равен 4) в сравнении с теми, кто не имеет нефропатии (в среднем 13% больных с СД 2-го типа к моменту установления диагноза уже имеют нефропатию и АГ) [4, 23]. Экстраполируемое количество первичных больных с нефропатией составит 13% от 358 тыс. чел., или 46 540 чел. (табл. 5).

Таблица 5. Прогнозные расчеты затрат на лечение инсульта у больных СД 2-го типа с МАУ или нефропатией

Абсолютный риск развития нефропатии у больных с СД 2-го типа к моменту установления диагноза0,13
Прогнозное число больных СД 2-го типа с нефропатией к моменту установления диагноза46540
Абсолютный риск инсульта у больных СД 2-го типа с нефропатией и АГ0,4
Прогнозное число больных СД 2-го типа с нефропатией и АГ, которые могут иметь инсульт18 600
Прогнозное число больных СД 2-го типа с МАУ к моменту установления диагноза143 200
Абсолютный риск инсульта у больных СД 2-го типа с МАУ и АГ0.08-0.1
Прогнозное число больных СД 2-го типа с МАУ и АГ, которые могут иметь инсульт14 320
Общее прогнозное число больных СД 2 типа с МАУ или нефропатией + АГ, которые могут иметь инсульт39920
Стоимость 1 инсульта в течение года (руб.)81 440
Прогнозируемые общественные потери для больных СД 2-го типа и АГ, имеющих МАУ или нефропатию (млрд. руб./год)3,25

Частота развития сосудистых мозговых осложнений в группе больных с МАУ составляет, по различным оценкам, 8-10% [9, 28]. Если допустить, что число больных с нарушениями мозгового кровообращения среди лиц с МАУ составляет 10%, то общее число таких пациентов составит 143,2 тыс. чел. х 0,1 = 14 320 чел. 358 тыс. х 0,1 = 35 800 чел. Число же больных с нефропатией и сосудистыми нарушениями мозга с учетом повышенного риска должно быть не менее 40% от расчетного числа (46 540 чел. х 0,4 ~ 18 600 чел.). Общее количество ожидаемых нарушений мозгового кровообращения по группам больных СД 2.го типа с МАУ и нефропатией составит 14 320 + 18 600 = 39 920 чел. 35 800 чел. + 18 600 чел. = 54 400 чел. По расчетам стоимости нарушения мозгового кровообращения случай заболевания с учетом прямых и косвенных расходов, включая годичную реабилитацию, составляет 81,44 тыс. руб. (расходы на лечение мозговых сосудистых катастроф 64,065 млрд. руб. ÷ количество больных 786 652 чел.) [41]. Следовательно, общественные потери для больных СД 2-го типа с сосудистыми катастрофами на фоне гипертензии с МАУ или нефропатией составят 81,44 тыс. руб. х 39 920 чел. = 3,25 млрд. руб. х 54 400 чел. = 4,43 млрд. руб. Если назначить квинаприл больным СД 2-го типа с МАУ, то стоимость лечения в течение года составит 300 руб. х 12 мес. = 3600 руб. на 1 больного в год. Предупреждая один случай нарушения мозгового кровообращения, можно получить экономию в 77,12 тыс. руб. в течение года [81,44 тыс. руб. - 3600 руб. = 77,8 тыс. руб.], а экономическая эффективность препарата при этом составит 77,8 тыс. руб. ÷ 3600 руб. = 21,4. То есть на каждый рубль, вложенный в назначение Аккупро, придется не менее 21 руб. экономического эффекта. Таким образом, эффективно предупреждая развитие сосудистых катастроф у больных с СД и нарушенной функцией почек, Аккупро позволяет добиться высокого экономического эффекта, превышающего финансовые вложения в его назначения более чем в 20 раз.

Артериальная гипертензия

Эффективность Аккупро доказана у больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела И.Е. Чазовой и соавт. в многоцентровом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 1974 больных (ITT) [51]. В группе активного лечения применялся Аккупро в дозе 20 мг/сут через 4 нед., при недостаточной эффективности доза препарата увеличивалась до 40 мг в день, а у тех, у кого не был достигнут желаемый результат, через 4 нед. добавлялся мочегонный компонентРазличия заключались в значительно меньшем достижении целевого уровня АД в группе без Аккупро (только 46% больных). В группе, в которой применялась активная тактика использования Аккупро, целевой уровень АД отмечен у 74% пациентов. Достижение целевого уровня АД может в последующем существенно снизить сердечно-сосудистую смертность и инвалидизацию вследствие осложнений АГ. По различным оценкам, у 15% больных с неконтролируемой АГ и избыточной массой тела в течение года может осложниться развитием инсульта [24, 25]. Проведенный экономический расчет на 100 пациентов в группе контроля продемонстрировал, что в течение года 8 человек (15% от 54 с ненормализованным АД) могут перенести ОНМК, а в группе Аккупро - 3 человека. Стоимость применения Аккупро у 100 больных в течение года составит в среднем 360 тыс. руб. К этому следует добавить стоимость лечения и реабилитации 3 потенциальных больных с ОНМК: 81,44 тыс. руб. х 3 = 244,3 тыс. руб. [41]. Суммарно расходы на лечение в этой группе составят 604 тыс. руб. в год, в среднем 6 тыс. руб. на 1 больного. В контрольной группе основные расходы будут связаны с развитием инсультов: 8 чел. х 81,44 тыс. руб. = 651 тыс. руб. Таким образом, использование Аккупро по стоимости несколько меньше тех случаев, когда медикаментозная терапия не используется. Отсутствие фармакотерапии иАПФ в данном случае не удешевляет лечение. Разница в стоимости программ курации в этих группах больных составляет 500 руб.(!) на 1 человека в год (табл. 6).

Таблица 6. Разница в стоимости программ курации без терапии и с терапией Аккупро

ПоказателиБез терапии Аккупро Терапия Аккупро
Стоимость применения Аккупро у 100 больных в течение года (тыс. руб.) -360
Количество пациентов, у которых может развиться ОНМК (модель) 83
Прогнозируемые расходы на лечение и реабилитацию ОНМК в группах (тыс. руб.) 351244.3

Нетрудно предположить, что число больных в группе без медикаментозной поддержки, у которых АД не будет находиться в пределах целевых значений, будет возрастать, что, в свою, очередь, может привести к увеличению числа сосудистых катастроф и возрастанию стоимости болезни. Медикаментозное адекватное лечение АГ требует затрат и может принести ощутимые экономические результаты лишь с течением времени. Поэтому в последние годы наряду с утилитарным понятием стоимости все чаще употребляют и такой термин, как 'гуманная стоимость' (human cost) [15], подразумевая экономическое 'бремя' осложнений АГ - нарушений мозгового кровообращения, острого инфаркта миокарда, терминальных стадий почечной недостаточности, требующей дорогостоящих диализных процедур. Проведенный фармакоэкономический анализ позволяет рекомендовать Аккупро (квинаприл) к широкому применению, т.к. он способен сократить общественные расходы вследствие уменьшения вероятности наступления вышеперечисленных осложнений.

Заключение

По минимальной оценке, объем государственного финансирования здравоохранения (из бюджетов всех уровней и средств обязательного медицинского страхования) в реальном выражении уменьшился в течение 90-х гг. на треть. Его рост, начавшийся с 2000 г., пока не достаточен для компенсации произошедшего снижения. Между тем гарантии бесплатного медицинского обслуживания населения, установленные в советское время, остались практически неизменными, а затраты, необходимые для их обеспечения, увеличились вследствие появления новых фондоемких медицинских технологий и новых дорогостоящих лекарственных препаратов. В таких условиях проведение клинико-экономических исследований является очень полезным инструментом для рационального стратегического распределения средств в здравоохранении. Задачи организации медицинской помощи населению на современном этапе заключаются в том, чтобы эффективно и экономично использовать имеющиеся ресурсы здравоохранения, увеличить доступность и повысить качество медицинских услуг.

Как и все фармакоэкономические исследования, анализ влияния терапии квинаприлом конкретных заболеваний сердечно-сосудистой системы и их осложнений на потенциальные расходы здравоохранения может быть подвергнут целому ряду критических замечаний. Результаты фармакоэкономических исследований (особенно модельные исследования) не могут быть с легкостью обобщены и экстраполированы на разные страны, так как существуют отличия в системах здравоохранения, медицинской практике и стоимости отдельных медицинских процедур. Например, допускается, что в расчетах приверженность пациентов лечению квинаприлом будет равна 100%, хотя в реальной практике редко достигается даже близкий уровень. Весьма сложно прогнозировать долгосрочные лечебные эффекты, основываясь на непродолжительных клинических исследованиях. Все неблагоприятные явления, связанные как с самой АГ, так и с действием препаратов, суммарные выгоды для здравоохранения могут быть не учтены за короткий период исследования. Например, госпитализация, хотя и редкое, но важное и дорогостоящее событие в случае плохо контролируемой артериальной гипертонии. Краткосрочные исследования могут недооценить истинные затраты на плохо контролируемую АГ. В то же время построение экономической модели, основанной на краткосрочных исследованиях, может быть использовано для прогнозирования долгосрочных последствий лечения, пока не доступны данные лонгитьюдных исследований, достоверно определяющих то, что исходы клинического исследования (исследований) связаны именно с конкретной лечебной стратегией. Лучшие условия для адекватной оценки частоты обострений требуют включения большого количества пациентов. Однако в модельных расчетах можно дополнять, комбинировать данные из ряда клинических исследований. Соотношение 'стоимость/эффективность' различных лечебных стратегий должно рассматриваться лицами, принимающими решение в здравоохранении для обеспечения наилучшего распределения его ресурсов.

Модельное исследование для определения затрат при лечении АГ, АГ в сочетании с СД 2-го типа и нефропатией, а также ИБС доказало, что введение квинаприла в схемы лечения является выгодным, с фармакоэкономической точки зрения, и доступным по ценам для российского здравоохранения.

  • Аккупро является клинически эффективным и одним из наименее затратных иАПФ, позволяющим добиться существенной экономии материальны ресурсов при различной сердечно-сосудистой патологии.
  • За счет снижения необходимости в проведении реваскуляризирующих операций у больных с артериальной гипертензией и ИБС, Аккупро позволяет экономить до 235 тыс. руб. на каждые 100 пациентов по сравнению с отсутствием медикаментозного лечения. При этом на каждый вложенный в Аккупро рубль можно получить до 1,7 руб. экономической отдачи.
  • Замедляя развитие почечной недостаточности у больных СД 2-го типа, требующей гемодиализа, Аккупро позволяет сократить расходы на лечение таких больных почти в 4 раза за счет снижения количества пациентов, которым такая процедура может потребоваться.
  • У больных СД 2-го типа, сопровождающегося МАУ с артериальной гипертензией, Аккупро эффективно предотвращает развитие мозговых сосудистых катастроф, за счет чего достигается экономия финансовых ресурсов более чем в 77 тыс. руб. при предупреждении одного случая инсульта.
  • Аккупро позволяет достигать целевого уровня АД у большого количества больных АГ, что продемонстрировано и в российском многоцентровом исследовании ЭКО. Это позволяет получить экономические преимущества при длительной терапии АГ.
Литература
  1. Acanfora D., Furgi G., Trojano L. et al. Quinapril in patients with congestive heart failure: controlled trial versus captopril // Am J Ther. - 1997. - 4(5-6):181-188
  2. Anderson T.J., Elstein E., Haber H., Charbonneau F. Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF Study) // J.Am.Coll-Cardiol.. - 2000. - 35:60-66
  3. Barthelemy C., Eurin J., Lechat P. et al. The mechanism of the angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril is not related to bradykinin level in heart tissue // Peptides. - 2002. - Vol.23. - No.6.:1161-1169
  4. Borch4Johnsen K. The cost of nephropathy in Type 2 diabetes // Pharmacoeconomics. - 1995. (Suppl. 1). - P.40-45.
  5. Brenner B.M., Cooper M.E., Zeeuw D.D. et al. The losartan renal protection study—rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) // J.Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. - 2000. - Vol.1. - No-4.:328-335.
  6. Cashin4Hemphill L., Holmvang G. Et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition as antiatherosclerotic therapy: no answer yet. QUIET Investigators. QUinapril Ischemic Event Trial. Am J Cardiol 1999;83:43447
  7. Chobanian A.V, Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572
  8. Conroy et al, Eur Heart J, 2003, 24:987-1003
  9. Dalal P.M., Parab P.V. Cerebrovascular disease in type 2 diabetes mellitus // Neurol India. 2002 Dec;50(4):380-385
  10. De Vegt F., Dekker J.M., Ruhe H.G. et al. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study // Diabetologia. – 1999. – Vol-42. – P.926-931
  11. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J. et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease. Circulation 1996-94:2756-67
  12. Dominguez L.J., Barbagallo M., Kattah W. et al. Quinapril reduces microalbuminuria in essential hypertensive and in diabetic hypertensive subjects // Am. J. Hypert. - 1995. - Vol.8. - P.808-814
  13. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001;88 (Suppl L):1-20
  14. Eastman R.C., Cowie C.C., Harris M.I. Undiagnosed diabetes or impaired glucose tolerance and cardiovascular risk // Diabetes Care. – 1997. – Vol.20. – P.127–128.
  15. Elliott W.J. The economic impact of hypertension // J Clin Hypertens (Greenwich). 2003 May-Jun;5(3 Suppl 2):3-13.
  16. Gall M.A., Rossing P., Skott P. et al. Prevalence of micro- and macroalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel disease in European type 2 (non-insulindependent) diabetic patients // Diabetologia. – 1991. – Vol.34. – P.655-661.
  17. Goldberg R.B. Cardiovascular disease in diabetic patients // Med. Clin. North Am. -2000. - Vol.84. - N1. - P.81-93.
  18. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053
  19. Horning B., Kohler C., Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation 1997-95:1115-8
  20. http://hd13.narod.ru/books/much01/muh01-1-4.htm
  21. http://www.celt.ru
  22. http://www.pharmindex.ru
  23. Kramer H.J., Nguyen Q.D., Curhan G., Hsu C.Y. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus // JAMA. 2003 Jun 25;289(24):3273-3277.
  24. Kurth T., Gaziano J.M., Berger K. et al. Body mass index and the risk of stroke in men // Arch Intern Med. 2002 Dec 9.23;162(22):2557-62.
  25. Lausanne J.B. Stroke prevention by the practitioner // Cerebrovasc Dis. 2003;15 Suppl 2:1-69
  26. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056-69
  27. Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study Circulation 1996;94:258-65
  28. Martin S., Reipen M., van Leendert R., Beuth J., Kolb H., Scherbaum W.A. Pilot study of controlled retrospective analysis (retrolective study design) of care for type 2 diabetics since 1990 // Dtsch Med Wochenschr. 2003 May 23;128(21):1173-1178.
  29. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992;327:669-77
  30. Pitt B., O’Neill B., Feldman R. et al. QUIET Study Group. The Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET) evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001;87:1058-63
  31. Ravid M., Lang R., Rachmani R., Lister M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Arch-Int-Med. - 1996. - Vol.156. - P.286-289
  32. Ritz E. Nephropathy in type 2 diabetes // J. Intern-Med. – 1999. – Vol.245. – No 2. – P.111-126.
  33. Simpson D., Noble S., Goa K.L. Perindopril: in congestive heart failure // Drugs. 2002;62(9):1367-1377
  34. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991-325:293-302
  35. Watts G.F. Diabetic renal disease // In: Diabetic complications / Ed. Shaw K.M. – Wiley, 1996. – P.27-52.
  36. Wrenger E., Neumann K.H., Lehnert H. Diagnostics and therapy of diabetic nephrology // Urologe A. 2003 Feb;42(2):W269-84
  37. www.athero.ru
  38. www.escardio.org
  39. Yamada H., Fabris B., Allen AM. et al. Localization of angiotensin-converting enzyme in rat heart. Circ Res 1991;68:141-9, Falkenhahn M, Franke F, Bohle RM, et al. Cellular distribution of angiotensin-converting enzyme after myocardial infarction- Hypertension 1995;25:219-26
  40. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Синдром инсулинорезистентности (история вопроса, патогенез, подходы к лечению)) // 100 лет кафедре факультетской терапии им.акад. Г.Ф.Ланга. Важнейшие достижения и верность традициям: Сборник научных трудов. – СПб.: Изд. СПб ГМУ, 2000. – С. 353-363
  41. Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Клинико-экономические аспекты профилактики мозгового кровообращения по данным исследования ELSA // Качественная клиническая практика. - 2002. - №3. - С. 76-88
  42. Гаджиев А.Н. Ингибитор АФП квинаприл в лечении хронической сердечной недостаточности // Тер.архив. - 2003. - 75(1):51-55; Culy C.R. Quinapril: a further update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders // Drugs - 2002; 62(2): 339-85
  43. Дедов И.И., Александров А.А. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете (сообщение 1) // Сахарный диабет. – 2000. - №2. – С. 9—12.
  44. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. – М.: Универсум Паблишинг, 2000. – 237 с.
  45. Залевская А.Г. Микрососудистые осложнения сахарного диабета: современный взгляд на лечение // Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 1997. - № 17. - С.80-82.
  46. Карпов Ю.А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ИБС. Кардиология 2002; 6:117-22.
  47. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. – М.: Наука, 1996. - 404 с.
  48. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: итоги ХХ века, перспективы XXI века // Сахарный диабет. – 2000. - №1. – С. 15-18.
  49. Falkenhahn M, Franke F, Bohle RM, et al. Cellular distribution of angiotensin.converting enzyme after myocardial infarction. Hypertension 1995;25:219-26
  50. Culy C.R. Quinapril: a further update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders // Drugs - 2002; 62(2): 339-85
  51. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. Многоцентровое рандомизированное открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ингибиторами АПФ (квинаприлом) у больных ожирением и артериальной гипертонией (ЭКО)// Артериальная гипертензия, том 9, №6, 2003
  52. Flack J.M., Yunis C. et al. The Rapidity of Drug Dose Escalation Influences Blood Pressure Response and Adverse Effects Burden in Patients With Hypertension The Quinapril Titrtion Interval Management Evaluation (ATIME) Study.//Arch Intern Med Vol 160, June 26, 2000; 1842-46
  53. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). - М., 2002

 

Похожие статьи