Клинико-экономические аспекты лечения артериальной гипертонии: по данным исследования ALLHAT
Вс, 09 Фев 2003
2802

Источник: Горохова С.Г. Клинико-экономические аспекты лечения артериальной гипертонии: по данным исследования ALLHAT. // Качественная клиническая практика, 2003 г., №2, стр. 65-70


В течение последних десятилетий международные многоцентровые исследования лекарственных средств прочно вошли в клиническую медицину, поскольку они во многом способствуют формированию эффективных лечебных подходов и, как следствие, улучшению качества медицинской помощи. И чем актуальнее медицинская проблема и крупнее исследование, тем большее внимание уделяется полученным результатам. Именно поэтому представление в конце 2002 г. итогов Antihypertensive and Lipidb-блокаторов с целью определения их влияния на общую частоту возникновения смертельных и несмертельных случаев ишемической (коронарной) болезни сердца и несмертельных инфарктов миокарда. Кроме того, от многих предыдущих исследований данную работу отличает чрезвычайный масштаб: число пациентов, включенных в это рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование, составило более 40 000, средний срок наблюдения пациентов – 4,8 года.

Полученные итоги ALLHAT (табл. 1) выявили, что между диуретиком хлорталидоном, иАПФ лизиноприлом и антагонистом кальция амлодипином нет достоверных различий по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда (применение a-блокатора доксазозина - четвертого из изучаемых лекарственных средств - было остановлено в январе 2000 г. ввиду отсутствия значимого преимущества перед другими лекарствами). Это основной результат. Преимущество по вторичным конечным точкам: частоте возникновения инсульта, госпитализаций в связи с хронической сердечной недостаточностью, частоте достижения снижения АД и др., - было в группе хлорталидона. Это дало основание организаторам исследования рекомендовать именно хлорталидон в качестве препарата первого выбора для лечения гипертонической болезни [1, 2]. На российском фармацевтическом рынке в настоящее время хлорталидон, ранее выпускаемый отечественными производителями как оксодолин и также зарегистрированный как гигротон (Швейцария) и апо-хлорталидон (Канада), в продаже в виде монопрепарата отсутствует.

Таблица 1. Показатели эффективности лечения лизиноприлом и амлодипином в исследовании ALLHAT

Показатель эффективностиЛекарственное средство
хлорталидонамлодипинлизиноприл
Общее число больных15 2559 0489 054
Первичный исход*, n (6-летний риск на 100 человек)1 362 (11,5)798 (11,3)796 (11,4)
Достижение снижения АД, n (6-летний риск на 100 человек)3 615 (68,2)1 813 (61,2)2 118 (66,3)
Средний уровень достигнутого снижения АД, мм рт. ст.133,9/75,4134,7/74,6135,9/75,4

Примечания: * - включает смертельные случаи ишемической болезни сердца и несмертельные случаи инфарктов миокарда, все случаи застойной сердечной недостаточности, случаи терминальной хронической почечной недостаточности.

Обсуждение результатов исследования затрагивает не только клинические, но и экономические аспекты лечения артериальной гипертонии. В предыдущих работах [3] показано, что затраты на ведение больных с гипертонией, рассчитанные по отношению к показателю QALY (quality adjusted life years, сохраненные годы качественной жизни), резко увеличиваются в случае неполной нормализации АД одним препаратом.

При этом следует иметь в виду, что лечение одним препаратом получают в среднем 60% больных АГ, но адекватный контроль (АД < 140/90 мм рт. ст.) достигается только у 5,9% из них. Тем не менее, половина больных отказывается от приема второго и третьего, то есть комбинации, препаратов. Через 6 мес. после назначения терапии продолжают прием лекарств только 40-50% пациентов, через год – 14% [3]. Важно, что на приверженность (комплаентность) больного к лечению влияет доступность и цена лечения. Исходя из этого, вопрос о выборе первого препарата имеет большое практическое значение, и в ситуации, когда разные лекарственные средства обладают примерно одинаковой или эквивалентной клинической эффективностью, принципиальным становится вопрос о стоимости терапии.

По мнению М. Weber [4], затраты на терапию изучавшимися в исследовании ALLHAT препаратами примерно одинаковы и относительно небольшие: тиазидные диуретики недороги, а генерики амлодипина и иАПФ сейчас в достаточной мере представлены на фармацевтическом рынке. В связи с этим, полученные результаты очень ценны: эффективная терапия, не самая дорогая по цене, позволяет эффективно снижать АД и предотвращать сердечно)сосудистые осложнения гипертонии. Однако выводы, сделанные по отношению к зарубежной практике, не всегда могут быть применены в российском здравоохранении [5]. Рассмотрим вопрос клинико-экономической эффективности терапии артериальной гипертонии лекарственными средствами, изучавшимися в исследовании ALLHAT, с точки зрения отечественной медицинской практики.

В начале клинико-экономического анализа ответим на вопрос: почему для исследования были выбраны именно эти лекарственные средства? Современные клинические рекомендации по лечению артериальной гипертонии включают в основной перечень лекарственных средств четыре группы препаратов: диуретики, b-)адреноблокаторы, иАПФ и блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) [6, 7]. Диуретики и b-адреноблокаторы – препараты первого ряда, используемые в течение многих лет и являющиеся «золотым стандартом» гипотензивной терапии. Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция – более новые лекарственные средства, детально изученные в большом числе многоцентровых исследований и доказавшие свою эффективность и безопасность. Ранее проведенные работы показали, что диуретики и b-блокаторы эффективны и дешевы, и поэтому место иАПФ и антагонистов кальция, дающих при длительном применении высокий результат с точки зрения снижения риска возникновения осложнений артериальной гипертонии, но более дорогих по абсолютным затратам, требуют дополнительных обоснований для повседневной терапии АГ. Исходя из этого, сопоставление иАПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина с тиазидным диуретиком хлорталидоном вполне оправдано.

Лизиноприл – иАПФ III класса, то есть гидрофильный, не метаболизируемый в организме и циркулирующий в крови вне связи с белками препарат. Особенность лизиноприла, отличающая от большинства других иАПФ, заключается в том, что он активен без предварительной биотрансформации в печени или, другими словами, является исходно активной лекарственной формой, а не пролекарством. Кроме того, улучшенные фармакокинетические свойства лизиноприла позволяют достичь высоких концентраций в крови и тканях при пероральном приеме 1 раз в сутки и, тем самым, оптимизировать дозовый режим [8].

Препарат многократно изучался в крупных, в том числе в проспективных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, доказав высокую клиническую эффективность, что обосновало возможности его применения при артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда, диабетической нефропатии. Наиболее широко известные из них: STOP-hypertension [9], в котором показано отсутствие различий в эффективности традиционных (b-блокаторы – атенолол, метопролол CR, пиндолол и диуретики – гидрохлортиазид и амилорид) и новых (иАПФ – эналаприл и лизиноприл, антагонисты кальция – фелодипин, исрадипин) гипотензивных средств; ATLAS [10], показавшее большую эффективность высоких доз иАПФ при хронической сердечной недостаточностью; - GISSI-3 [11], определившее целесообразность применения иАПФ в первые 24 ч инфаркта миокарда; EUCLID [12], в котором были доказаны нефро) и ретинопротективные свойства лизиноприла, независимо от влияния на артериальное давление (включались пациенты без артериальной гипертонии).

На российском рынке основной представитель лизиноприла - препарат Диротон (Gedeon Richter).

Амлодипин – блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового ряда 3-го поколения, блокирующий медленные кальциевые каналы (L-типа). Амлодипин отличается высокой биодоступностью (60-80%) и длительностью действия (период полувыведения – 35-50 ч), что дает возможность принимать его 1 раз в сутки, достигая при этом равномерного снижения АД. В отличие от других препаратов этой группы, гипотензивное действие амлодипина не сопровождается изменением числа сердечных сокращений, так как он не оказывает активирующего влияния на симпатическую нервную систему. Сосудорасширяющие свойства амлодипина обусловливают антиангинальный эффект, проявляющийся достоверным снижением частоты, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии [13, 14].

Изучение амлодипина в различных исследованиях показало его высокую клиническую эффективность при артериальной гипертонии и стенокардии, как стабильной, так и ангиоспастической. Наиболее широко известны многоцентровые исследования с амлодипином: TOMHS [15] - сравнительное исследование переносимости гипотензивных лекарственных средств, определившее лучшую переносимость амлодипина, чем ацебутолола, доксазозина, хлорталидона и эналаприла при длительной 4-летней терапии; PREVENT [16], в котором доказана возможность замедления прогрессирования атеросклеротических бляшек как в коронарных, так и в сонных артериях при лечении амлодипином; PRAISE [17], показавшее положительный результат применения данного лекарственного средства при хронической сердечной недостаточности неишемического генеза; CAPARES [18], выявившее несомненное влияние амлодипина на развитие коронарного рестеноза и другие отдаленные исходы после ангиопластики миокарда.

Основные представители амлодипина на российском фармацевтическом рынке - препараты Норваск (Pfizer), и Нормодипин (Gedeon Richter).

Хлорталидон – тиазидный диуретик, ингибирующий активную реабсорбцию натрия главным образом в дистальных почечных канальцах, увеличивая, таким образом, выделение ионов натрия, хлора и воды. Около 75,5% препарата в плазме крови находится в связанном с белком состоянии. Биодоступность составляет 64%. Период полувыведения составляет в среднем 50 ч. Препарат показан при артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, а также задержке жидкости другого генеза.

Эффективность хлорталидона изучалась в многочисленных многоцентровых исследованиях, начиная с начала 80-х гг. ХХ в. Причем хлорталидон, наряду с гидрохлортиазидом, стал первым препаратом, который доказал возможности диуретиков в снижении риска инфаркта миокарда и инсульта при длительном применении. Аналогичные данные были получены в 1960-1970 гг. российскими исследователями. Однако широко используемый в США и странах Европы, в нашей стране он не получил распространения и в настоящее время на российском фармацевтическом рынке не представлен.

Наиболее известные многоцентровые исследования с хлорталидоном: TIME [19]; определившее большую эффективность диуретиков при артериальной гипертонии по сравнению с диетическими мероприятиями; SHEP [20] и CASTEL [21], посвященные изучению артериальной гипертонии у лиц пожилого и старческого возраста и доказавшие целесообразность гипотензивной терапии, в том числе с применением диуретиков.

Таким образом, лизиноприл, амлодипин и хлорталидон, включенные в исследование ALLHAT, выбраны среди многих лекарственных средств своих групп потому, что они наиболее хорошо изучены и популярны.

Оценка клинико-экономической эффективности. Как было сказано, в ALLHAT была подтверждена высокая эффективность диуретика хлорталидона, антагониста кальция амлодипина и иАПФ лизиноприла при артериальной гипертонии. В таком случае (при наличии нескольких вмешательств с благоприятным соотношением пользы и вреда) целесообразно проводить экономическую оценку применения альтернатив с целью определить, кто из них обладает наименьшей стоимостью на единицу эффективности. Для этого используют один из вариантов клинико)экономического анализа: «затраты/эффективность» (cost)effectiveness analysis, CEA), «минимизация затрат» (cost-minimization analysis, CMA), «затраты/польза» (cost-utility analysis, CUA) или «затраты/прибыль» (cost-benefit analysis, СВА) [5]. Поскольку основной результат ALLHAT – одинаковая клиническая эффективность перечисленных лекарств по первичной конечной точке (по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда), то можно применить метод «минимизации затрат» для определения более дешевого метода лечения. Исходя из этого, определим стоимости лечения альтернативными схемами – амлодипином и лизиноприлом - с позиции пациента, получающего гипотензивную терапию в амбулаторных условиях. Диуретик хлорталидон рассматриваться не будет, потому что он, как было упомянуто, в виде монопрепарата в настоящее время отсутствует на российском фармацевтическом рынке.

При расчетах стоимости лечения в данном случае учтем:

  • только прямые затраты на лекарственную терапию, а именно затраты на основные лекарственные средства – амлодипин и лизиноприл;
  • то, что каждый из лекарственных средств принимается больным в дозах, соответствующих таковым в исследовании ALLHAT, то есть амлодипин – 10 мг/сут однократно, лизиноприл – 40 мг/сут однократно;
  • срок лечения – один год.

На первом этапе рассчитаем затраты, используя данные о ценах основных представителей амлодипина, лизиноприла на российском фармрынке, а именно Норваска (Pfizer, США) и Диротона (Gedeon Richter, Венгрия) соответственно (табл. 2).

Таблица 2. Стоимость лекарственных препаратов Норваска и Диротона по информационному бюллетеню www.pharm.mos.ru (на 04.03.2003 г.)

ПрепаратСуточная доза, мгУпаковкаЧисло вариантов ценСредняя цена, руб.
упаковкитаблеткиразовая дозасуточная доза
Норваск1010 мг х 1463562,9±12,938,5± 0,538,5± 0,538,5± 0,5
Диротон4020 мг х 1452145,1± 1,3710,4± 0,120,8± 0,220,8± 0,2

Цена лекарственных препаратов здесь и далее определялась как средняя величина по прайс-листам московских аптек, полученным в сети Интернет по информационному бюллетеню на 04.03.2003 г. (www.pharm.mos.ru). Вычислялись средняя, максимальная и минимальная цена таблетки, разовой и суточной дозы препарата.

Итак, прямые затраты на лекарственные препараты:

  1. Лечение поддерживающими дозами лизиноприла (Диротона) в течение одного года:
    • стоимостные оценки: срок приема Диротона – 1 год или 365 дней; средняя стоимость суточной дозы Диротона (40 мг): 20,8 руб.;
    • средние затраты на лекарства на этот период: 20,8 х 365 = 7592 руб.
  2. Лечение поддерживающими дозами амлодипина (Норваска) в течение одного года:
    • стоимостные оценки: срок приема Норваска – 1 год или 365 дней; средняя стоимость суточной дозы Норваска (10 мг): 38,5 руб.;
    • средние затраты на лекарства на этот период: 38,5 х 365 = 14052,5 руб.

Расчет разницы затрат проведем по формуле:

CMA = DC1 – DC2,

где CMA – показатель разницы затрат,
DC1 – прямые затраты на амлодипин, DC2 – прямые затраты на лизиноприл.

CMA = 14052,5 – 7592,0 = 6460,5 (руб.)

Очевидно, что средние прямые затраты на амлодипин (Норваск) на 6460,5 руб. в год, или на 85% выше, чем таковые при применении лизиноприла (Диротона) (рис. 1). То есть применение лизиноприла экономически целесообразнее, чем амлодипина, так как позволяет достичь тех же результатов при почти вдвое меньших затратах.

Рис. 1. Средние прямые затраты на амлодипин (Норваск) и лизиноприл (Диротон) (руб./год), применяемые для лечения артериальной гипертонии в дозах, изучаемых в исследовании ALLHAT

Чтобы исключить ошибку, проведем анализ чувствительности и оценим влияние на результат выбор представителя лекарственного средства. Для этого по аналогичной схеме рассчитаем затраты на лечение другими препаратами, представляющими амлодипин и лизиноприл. Для амлодипина – это Амловас (Unique Pharmaceutical Laboratories, Индия), Калчек (IPCA Laboratories, Индия) и Нормодипин (Gedeon Richter, Венгрия), для лизиноприла – Даприл (Medochemie, Кипр), Лизорил (IPCA Laboratories, Индия) и Синоприл (Eczacibasi, Турция).

Анализ данных о средних затратах на различные лекарственные препараты амлодипина (табл. 3) выявляет, что применение Норваска достоверно дороже, чем любого другого этого лекарства из представленных на отечественном фармрынке. Причем средние затраты на Норваск в абсолютных значениях в 2,25 раза больше, чем на Нормодипин и почти в 3 раза больше, чем на Амловас или Калчек.

Таблица 3. Анализ чувствительности затрат на гипотензивную терапию амлодипином и лизиноприлом с учетом применения различных лекарственных форм

ПрепаратУпаковкаЧисло вариантов ценЦена, руб. (M±m)
упаковкитаблеткисуточная дозалечение в течение 1 годаP*
Амлодипин
Амловас10 мг х 305403,2 ± 20,713,3 ± 0,5313,3 ± 0,534861,8 ± 199,40,000
Калчек10 мг х 3019308,1 ± 31,5812,0 ± 0,312,0 ± 0,34380,0 ± 111,10,000
Норваск10 мг х 1454562,9 ±12,938,51 ± 0,538,51 ± 0,514056,2 ± 18,33-
Нормодипин10 мг х 3032537,8 ± 19,617,83 ± 0,717,83 ± 0,76245,15 ± 237,20,000
Лизиноприл
Даприл10 мг х 206167,9 ± 10,088,36 ± 0,5333,47 ± 2,1312220,0 ± 78,00,000
Диротон20 мг х 1450145,1 ± 1,3710,4 ± 0,120,8 ± 0,27592,0 ± 73,0-
Лизорил10 мг х 3020139,3 ± 2,24,67 ± 0,0618,93 ± 0,326911 ± 16,80,000
Синоприл10 мг х 2017115,5 ± 3,15,74 ± 0,1323,11 ± 0,628433 ± 226,10,000

Примечание: * - значения Р приведены для препаратов амлодипина в сравнении с Норваском, для препаратов лизиноприла – в сравнении с Диротоном.

В случае лизиноприла результат несколько иной: применение Диротона достоверно дешевле, чем Даприла и Синоприла, но дороже, чем Лизорила. В последнем случае разница средних затрат в абсолютных значениях невелика и составляет 681 руб./год.

Почти все лекарственные препараты характеризуются большим диапазоном цен в аптеках, что требует проведения также анализа чувствительности с точки зрения влияния на результат их максимальных и минимальных цен. Для этого по аналогичной схеме рассчитаем затраты при максимальных и минимальных ценах, данные о которых приведены в табл. 4.

Таблица 4. Затраты на гипотензивную терапию амлодипином и лизиноприлом с учетом максимальных и минимальных цен на лекарственные формы

ПрепаратУпаковкаЦена упаковки,
руб.
Цена суточной дозы,
руб.
Затраты на препарат в течение 1 года,
руб.
minmaxminmaxminmax
Амлодипин
Амловас10 мг х 30343,0434,011,414,541615292,5
Калчек10 мг х 30200,0389,06,713,02445,54745,0
Норваск10 мг х 14340,0600,024,342,98869,58869,5
Нормодипин10 мг х 30332,8593,711,119,84051,57227,0
Лизиноприл
Даприл10 мг х 20117,5178,023,535,68577,512994,0
Диротон20 мг х 14124,9158,017,822,66512,68239,6
Лизорил10 мг х 30122,0151,416,321,25937,37738,0
Синоприл10 мг х 2096,9140,219,428,07081,010231,0

Анализ затрат на амлодипин при максимальных и минимальных ценах на лекарственные препараты подтверждает, что применение Норваска является самым дорогостоящим. Цены других препаратов амлодипина «перекрывают» друг друга, но ни один из них не достигает затрат Норваска даже при его самой низкой цене.

При анализе максимальных и минимальных затрат на лизиноприл выявляется «отрыв» Даприла – он остается самым дорогим, в то время как затраты на другие препараты перекрывают друг друга. Различия являются наименьшими между Диротоном и Лизорилом.

Оригинальные и генерические препараты конкурируют на фармацевтическом рынке и одна из задач клинико-экономического анализа - оптимизация этой конкуренции. Использование таких препаратов, как Диротон и Нормодипин, обоснованно, поскольку позволяет достигать желаемой эффективности при меньших затратах.

Суммируя выше изложенное, следует сделать вывод о том, что заключение о примерно одинаковых и небольших затратах на лечение артериальной гипертонии амлодипином и лизиноприлом, сделанное зарубежными авторами по результатам исследования ALLHAT, не совсем справедлив по отношению к отечественной медицинской практике. Большой диапазон цен на эти лекарственные средства на российском фармрынке приводит к существенным различиям в затратах на оригинальные и воспроизводимые препараты, являющиеся достоверно большими в случае оригинального амлодипина.

В данной работе за показатель эффективности был принят основной результат исследования ALLHAT по первичной точке или числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда. Именно это позволило использовать метод минимизации затрат. Однако между этими лекарственными средствами были выявлены определенные различия по другим результатам гипотензивной терапии. Их анализ требует более углубленного клинико-экономического исследования.

Литература
  1. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA 2002; 288: 2981-2997.
  2. Appel L.G. The Verdict from ALLHAT – thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension // JAMA 2002; 288: 339-342.
  3. Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of hypertension management. The place of combination therapy // Pharmacoeconomics 2001; 19 (4): 337-347.
  4. Weber M.A. // J Clin Hypertens 2003; 5: 9-13.
  5. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б., Горохова С.Г., Кобина С.А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: Ньюдиамед, 2000. – 80 с.
  6. Международные рекомендации Всемирной организации здравоохранения, Международного общества по артериальной гипертонии (ВОЗ, МОАГ). М., 1999.
  7. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ-1) // Русский мед. журнал 2000;9: 91-8.
  8. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Ботыралиев Т.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике. М., 2002.
  9. Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L., Schersten B., Ekbom T., Wester P. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet 1991;338: 1281-5.
  10. Packer M., Pool-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitors, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Circulation, 1999; 100: 2312-2318.
  11. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. 1994; 343: 1115-1122.
  12. The EUCLID study group. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet 1997;349: 1787-92.
  13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин - антагонист кальция третьего поколения // Кардиология, 1998; 2: 66-73.
  14. Abernethy D.R. The pharmacokinetic profile of amlodipine // Am Heart J 1989; 189: 1100-1103.
  15. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation 1995; 91: 698-706.
  16. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D., Riley W., Pitt B., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Mancini G.B.J. Rationale, design and baseline characteristics of the prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc trial (PREVENT) // Am J Cardiol 1997; 80: 1087-90.
  17. Packer M., O’Connor M., Ghali J.K., Pressler M.L. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure // N Engl J Med 1996;335:1107-14.
  18. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K. Amlodipine in post-angioplasty ischaemia: results from the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES) // Eur Heart J 1999; 20 Suppl: 285.
  19. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A.S., Langford H.G., Davis B.R., Wylie-Rosett J. The trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Adequate weight loss, alone and combined with drug therapy in the treatment of mild hypertension // Arch Intern Med 1992; 152: 131-6.
  20. SHEP Cooperative Research GroupPrevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA 1991; 265: 3255-64.
  21. Casiglia E., Spolaore P., Mazza A., Ginocchio G., Colangeli G., Onesto C., Di Menza G., Pegoraro L., Ambrosio G.B. Effect of 2 different approaches on total and cardiovascular mortality in a cardiovascular study in the elderly (CASTEL) // Jpn Heart J 1994; 35: 589-600.

 

Похожие статьи