Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России
Ср, 11 Фев 2009
2137

Источник: Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. // Качественная клиническая практика, 2009 г. Спецвыпуск. Болезнь Альцгеймера. С.-28 


ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (БА) относится к первично-дегенеративным деменциям и характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь памяти, а также развитием поведенческих расстройств. БА является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте. 

Недавние эпидемиологические исследования свидетельствуют о довольно широком распространении деменции среди взрослого населения. В 2000 г. распространённость деменции в мире составляла около 25 миллионов человек, таким образом, примерно 6,1% взрослой популяции старше 65 лет имеют проявления указанной патологии [124]. В 60-70% случаев причиной развития слабоумия является болезнь Альцгеймера, которая вообще является одной из важнейших причин инвалидизации больных [125]. Глобальные общие расходы здравоохранения на болезнь Альцгеймера во всем мире по предварительным оценкам в 2005 году составляли около 300 миллиардов долларов [126]. 

До настоящего времени деменция является заболеванием, которое в нашей стране курируют врачи двух специальностей: психиатры и неврологи. При этом у психиатров наблюдаются в основном лица с умеренной и тяжёлой деменцией, с нарушениями поведения, а у неврологов – пациенты с легкой и умеренной деменцией, с мягкими когнитивными нарушениями, сосудистой деменцией и деменцией вследствие других неврологических заболеваний. Соответственно, в статистический отчёт Министерства здравоохранения и социального развития РФ деменция может попадать как заболевание психиатрическое, так неврологическое заболевание, что затрудняет точный учёт и не отражает действительное количество больных на территории РФ.  

В настоящее время основой фармакотерапии БА являются ингибиторы холинэстеразы – ривастигмин (Экселон, Новартис), галантамин (Реминил, Янссен-Силаг), донепезил (Арисепт, Пфайзер) и модулятор NMDA-рецепторов – мемантин (Акатинол, Мерц). Ингибиторы холинэстеразы имеют линейную дозозависимость, при этом увеличение дозы связано с увеличением эффективности [127]. Однако назначение высоких доз ингибиторов холинэстеразы сопровождается значительными колебаниями плазменной концентрации препарата, что вообще типично при пероральном назначении препаратов, и, соответственно, приводит к развитию гастроинтестинальных побочных реакций [128]. Развитие побочных эффектов, которые возникают в процессе титрации, может стать препятствием для достижения оптимальной терапевтической дозы в клинической практике. 

Избежать колебаний плазменной концентрации препарата позволяет использование новой лекарственной формы в виде пластыря, так называемой трансдермальной терапевтической системы (ТТС), которая обеспечивает гладкое изменение плазменной концентрации и продленное высвобождение лекарственного препарата. Это позволяет избежать значительных пиков (Сmax) и провалов концентрации (Cmin), которые как раз и приводят к появлению побочных эффектов. В настоящее время столь перспективная форма доставки как ТТС разработана только для ривастигмина (пластырь Экселон, Новартис). 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ


Патоморфологическая картина БА характеризуется церебральной атрофией с уменьшением объема и массы мозга, атрофией извилин коры, расширением корковых борозд и желудочковой системы. При микроскопическом исследовании отмечается массивная утрата нейронов коры мозга, гиппокампа, а также базального ядра Мейнерта и голубого пятна ствола мозга. У сохранившихся нейронов выявляется дегенерация дендритов и нейропиля. У пациентов пожилого и старческого возраста также нередко отмечаются изменения белого вещества полушарий головного мозга, причем этот процесс носит диффузный характер [112]. Происходит дегенерация синапсов в ассоциативных зонах коры и гиппокампе. На самых начальных этапах заболевания изменения отмечаются в энторинальной коре (медиобазальные отделы лобных долей), затем они распространяются на структуры гиппокампа, височную кору и базальные ганглии. В результате происходит нарушение связей между энторинальной корой и гиппокампом, что клинически выражается нарушениями кратковременной памяти. Дальнейшее распространение дегенеративных изменений с вовлечением не только структур гиппокампа, но и неокортекса, проявляется более грубыми мнестическими расстройствами, нарушениями речи, гнозиса, праксиса и других когнитивных функций. Особое значение имеет поражение холинергических путей, начинающихся из базального ядра Мейнерта и связывающих глубинные отделы полушарий головного мозга с височно-теменно-затылочной корковыми зонами. Характерными для БА микроскопическими проявлениями являются диффузное распространение по коре сенильных амилоидных бляшек, нейрофибриллярные отложения в нейронах и грануловакуольная дегенерация нейронов, преимущественно в гиппокампе [2]. 

Определенные успехи в понимании механизмов БА связаны с генетическими исследованиями. К настоящему времени известны 4 гена, связанные с этим заболеванием – на 21, 14, 1 и 19-й хромосомах. Гены белка – предшественника β-амилоида, белков пресенилина-1 и 2 (соответственно, хромосомы 21, 14, 1) связаны с семейной формой БА с ранним началом, а аполипопротеин Е (хромосома 19) является фактором риска возникновения этого заболевания в позднем возрасте. Следует заметить, что наследственным аутосомно-доминантным заболеванием является менее 5% случаев БА. 

Исследования генетических механизмов влияния основных холинергических маркеров на развитие БА с использованием материала от больных с диагнозом спорадической БА, подтвержденным при аутопсии, показало, что наличие довольно редкого варианта гена бутирилхолинэстеразы (БХЭ), а именно так называемой К-аллели, четко связано с развитием заболевания [69, 115]. В связи с этим активность БХЭ сейчас следует рассматривать как важный фактор риска развития обычной БА, помимо роли этого фермента в ослаблении холинергической передачи импульсов.  

До настоящего времени окончательно не установлены механизмы, лежащие в основе гибели нейронов при БА, предполагается значение апоптоза (программированной смерти клеток). Патологическим изменениям, обусловленным процессом апоптоза, подвержены как нейрональные, так и микроглиальные структуры, роль дисфункции последних в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая БА, весьма велика. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать механизм реализации апоптоза при БА по типу ускоренного старения с патологическим внутриклеточным накоплением кальция, эксайтотоксичностью, активацией протеаз, разрушением внутриклеточных структур и в конечном итоге гибелью клеток [9]. Роль оксидантного стресса с образованием продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе этого заболевания подтверждается клиническими и экспериментальными данными [75, 85]. 

Ведущую роль в патогенезе БА играют изменения со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно холинергической. Согласно «холинергической» гипотезе патогенеза БА когнитивные расстройства связаны с дефицитом холинергического звена ЦНС. Эта гипотеза подтверждается данными о корреляции между снижением уровня ацетилхолина (АХ) и когнитивными нарушениями при БА. Было показано также, что холинергическая дисфункция является основой симптоматики при БА и других типах деменции. Прогрессирующая деструкция холинергических нейронов коррелирует с уменьшением в мозге количества фермента, синтезирующего АХ – ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Имеется соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом – холинергической деафферентацией коры, при этом снижение уровня ацетилхолина выявляется в гиппокампе, средневисочной, теменной, лобной и орбитофронтальной коре, но отсутствует в стволе мозга, таламусе, прецентральной и постцентральной извилинах, затылочной коре и мозжечке [3, 35]. 

Определенные изменения отмечаются и со стороны других нейротрансмиттерных систем. Степень холинергического дефицита в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие АХ. Помимо этого, в коре мозга уменьшается количество холинергических рецепторов. АХ образуется в пресинаптических терминалях под действием ацетилхолинтрансферазы, затем накапливается в везикулах и транспортируется к пресинаптической мембране. После выделения ацетилхолина в синаптическую щель он воздействует на постсинаптические холинергические рецепторы. Разрушение АХ происходит под действием АХЭ, располагающейся в области как пресинаптической, так и постсинаптической мембраны. Наличие холинергического дефицита при БА подтверждается не только патогистологическими исследованиями, но и прижизненно – по данным PET (позитронно-эмиссионная томография) [2]. 

Патоморфологически БА характеризуется внеклеточными отложениями β-амилоида в сенильных бляшках, образованием внутриклеточных нейрофибриллярных узлов и потерей холинергических нейронов в областях мозга, отвечающих за обучение и память, регуляторные функции, поведение и эмоциональные реакции. 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

БА начинается в пожилом возрасте, крайне редко – в возрасте до 45 лет, хотя имеются описания дебюта заболевания и в возрасте 30 лет (обычно они связаны с мутацией гена пресенилина-1). Точно установить время начала БА довольно сложно, так как заболевание начинается незаметно, и ни сами больные, ни их близкие не могут точно обозначить этот период.

К начальным проявлениям БА относятся мнестические расстройства, а также снижение работоспособности, сужение круга интересов, лабильность настроения, тревожность, мнительность, расторможенность. Наличие мнестических расстройств является основополагающим для диагностики этого заболевания [4, 36]. Сначала страдает запоминание нового материала, в то время как хранение адекватно заученной информации не отличается от возрастной нормы [4, 16]. По мере прогрессирования заболевания возникают нарушения понимания обращённой речи при сохранности способности к повторению слов и предложений. Кроме того, отмечается нарушение называния и осмысленного речевого общения, хотя даже на выраженных стадиях может сохраняться способность к повторению слов. На выраженной стадии могут возникнуть эхолалия, палилалия или мутизм.

Первые признаки БА:

  • трудности обучения и усвоения новой информации;
  • трудности выполнения сложных бытовых задач;
  • ослабление и/или ухудшение мыслительных процессов;
  • трудности ориентировки в пространстве;
  • речевые (дисфазические) расстройства;
  • изменения настроения или поведения.


Обычно в течение трёх лет от появления первых признаков заболевания к нарушениям памяти присоединяются расстройства зрительно-пространственных функций и счёта. Наиболее характерным для развёрнутой стадии БА считается возникновение афато-апракто-агностического синдрома и грубых мнестических расстройств, что сопровождается дезориентировкой, нарушением чтения и письма и связано с выраженной атрофией теменно-височно-затылочных отделов. Это проявляется нарушением ориентировки в хорошо знакомых местах, помещениях (больные могут забывать дорогу домой, теряться), они испытывают подчас непреодолимые трудности в решении простых бытовых задач – одевании, пользовании обычными домашними предметами, не говоря уже о более сложных действиях [2]. 

Клинические особенности развёрнутых стадий БА:

  • грубые мнестические расстройства;
  • апраксия;
  • агнозия;
  • речевые расстройства (афазия) и нарушения других когнитивных функций.


Нарушения сна встречаются более чем у половины пациентов с БА и вначале проявляются удлинением I-й стадии сна (дремоты) за счёт фазы медленного сна (III и IV-я стадии сна). По мере прогрессирования заболевания более короткой становится REM-фаза сна. Нарушения сна при БА связывают с холинергическим дефектом, однако в части случаев причиной расстройств является сопутствующая депрессия [72]. Больные нередко сонливы днём и бодрствуют ночью. В вечернее и ночное время могут возникать делириозные расстройства («синдром захода солнца»). 

Аффективные нарушения обычно присоединяются на более поздних этапах заболевания. Может наблюдаться неустойчивость настроения, раздражительность, гневливость, возникают эпизоды психомоторного возбуждения, сменяющиеся апатией. Возможно развитие галлюцинаций (чаще зрительных, реже слуховых), бреда (ревности, ущерба). Психозы возникают почти у 50% пациентов [36]. Тревожность отмечается почти у 40% больных, она более характерна для начальных стадий заболевания. Симптомы депрессии выявляются также примерно у 40% пациентов.  

Симптомы БА зависят от поражённого участка мозга. Например, преимущественное поражение передней доли мозга сопровождается нарушением двигательных функций, внимания, изменением поведения и угасанием абстрактного мышления, а поражение височной доли мозга проявляется нарушением памяти и эмоциональными расстройствами. У больных с разными формами деменции преимущественно поражаются разные участки мозга (табл. 1). В ходе заболевания участки преимущественного поражения могут изменяться. Например, у больных с БА зона повреждения постепенно распространяется из энторинального слоя коры мозга/гиппокампа через кортекс в неокортекс. Кроме того, при прогрессировании БА изменяется соотношение активности АХЭ и БХЭ и их разных изоформ. 

Таблица 1. Участки мозга, поражаемые в результате нейродегенеративных процессов и изменения холинергической передачи у больных с разными типами деменции

Тип деменции

Преимущественно поражаемые участки мозга

Характерные симптомы поражения

Болезнь Альцгеймера (БА)

Кора мозга, гиппокамп

Ухудшение когнитивных функций, изменение личности

Вариант БА с тельцами Леви

Неокортекс, таламус, гиппокамп, фронтальная кора мозга

Нарушение когнитивных функций и концентрации внимания, галлюцинации, бред, депрессия, нарушение сна

Деменция при паркинсонизме

Неокортекс, таламус, базальные ядра переднего доли мозга, гиппокамп, фронтальная кора мозга

Галлюцинации, ухудшение когнитивных функций и внимания, затруднение установления временной и причинно-следственной связи

Деменция сосудистого генеза

Фронтальная кора мозга

Нарушение двигательных функций, внимания, поведения.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Зарубежные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространённость БА увеличивается с возрастом: 3% в возрастной группе 65-74 года, 19% в группе 75-84 года и 47% среди тех, кто старше 85 лет [45].  

Подробное изучение деменции в России длительное время было уделом лишь психиатров в связи с тем, что пациенты с таким диагнозом находились преимущественно под диспансерным наблюдением психиатров. Лишь в последнее время с появлением новых препаратов для лечения деменции неврологи стали проявлять интерес к этой проблеме, преимущественно к более ранним стадиям. Поэтому, по ряду причин, масштабных эпидемиологических исследований деменции в нашей стране не проводилось. Имеются лишь локальные эпидемиологические данные, однако, глубина и тщательность их проведения позволяет интерпретировать их результаты на всю популяцию больных.  

Одним из таких исследований стало проведенное Калыном Я.Б. в 1992-1995 гг. в Научном центре психического здоровья РАМН сплошное клинико-эпидемиологическое изучение населения пожилого возраста, проживающего на ограниченной территории одного из районов Москвы, для изучения распространённости в позднем возрасте различных форм психической патологии вообще и БА, в частности, а также влияния на показатели болезненности биологических, конституционально-личностных и социально-средовых факторов [8]. Результаты проведённого популяционного исследования показали, что на долю БА с поздним началом (сенильная деменция альцгеймеровского типа) приходится почти половина случаев деменции в пожилом возрасте. Сенильная деменция диагностирована у 4,5% обследованной популяции, при этом у 2,7% установлена мягкая деменция и у 1,8% — клинически выраженная сенильная деменция (табл. 2). 

Таблица 2. Распространённость БА (на 100 обследованных лиц соответствующего возраста) в зависимости от пола, возраста и тяжести деменции (стадии) [8]  

Стадия деменции

Пол

Возраст, лет

60-69

70-79

80-89

≥ 90

Мягкая деменция, чел.

Мужчины

0

3,8

2,4

0

Женщины

0,8

2,8

11,3

14,3

Умеренная и тяжёлая деменция, чел.

Мужчины

0

1,9

4,7

0

Женщины

0,2

1,4

8,7

14,3

В отечественной геронтопсихиатрии традиционно выделяют четыре клинические формы БА с поздним началом (сенильная деменция альцгеймеровского типа) [8]. Простая форма характеризуется преобладанием в клинической картине симптомов когнитивного снижения. При параноической форме мнестико-интеллектуальное снижение сочетается с постоянной готовностью к бредообразованию, ложными воспоминаниями и конфабуляторной продукцией. Для пресбиофренной формы характерно сочетание признаков когнитивного снижения с интенсивной конфабуляторной продукцией, а также с высокой речедвигательной активностью и эмоциональной живостью. При сенильной деменции с альцгеймеризацией нарушение высших корковых функций достигает степени корковых очаговых расстройств. В обследованной популяции наиболее часто встречались больные с простой формой сенильной деменции — 55% больных с клинически выраженной стадией заболевания. У 25% диагностирована сенильной деменции с альцгеймеризацией, психотическая форма заболевания диагностирована у 15%, а параноическая форма БА с поздним началом обнаружена у 5% больных с выраженной стадией деменции. Пресбиофренная форма сенильной деменции в обследованной популяции не обнаружена. 

Популяционные данные [8] об удельном весе различных клинических форм в общей структуре сенильной деменции альцгеймеровского типа существенно отличаются от показателей распространённости этих же клинических форм среди стационированных в психиатрическую больницу больных [7]. В изученной популяции обнаружено существенное преобладание форм заболевания с наиболее поздним началом (простая и с альцгеймеризацией), на долю которых приходится 80% клинически выраженной БА с поздним началом. Формы сенильной деменции с относительно ранним началом (пресбиофренная и параноическая) в обследованном населении встречались существенно реже. Вероятнее всего, отмеченные различия обусловлены клиническими особенностями этих форм заболевания. Клиническая картина при пресбиофренной и параноической формах заболевания во многом определяется конфабуляторной и бредовой продукцией, что приводит к резкой бытовой дезадаптации больных и придает их поведению явно нелепый характер. Уход за такими больными в домашних условиях крайне затруднен, что требует их стационирования в психиатрические больницы. Психическое состояние больных при простой форме и форме заболевания с альцгеймеризацией определяется мнестико-интеллектуальными и очаговыми нарушениями. Поведение больных носит более упорядоченный характер, в какой-то степени поддается коррекции, что упрощает уход за ними и уменьшает необходимость стационирования в психиатрические больницы. 

Данные проведённого эпидемиологического исследования [8] свидетельствуют о том, что популяционная частота БА неуклонно растёт по мере увеличения возраста, причём тенденция к росту распространённости БА по мере старения характерна как для клинически выраженных, так и для мягких форм заболевания (табл. 2).  

Проведённый анализ свидетельствует, что среди всех выявленных в населении больных БА доля лиц в возрасте 80-89 лет составила 52%, тогда как для всей обследованной популяции этот показатель меньше более чем в 3,5 раза и равен 14,2% (p<0,005). Ещё меньше доля лиц аналогичного возраста в группе пожилых людей без психических нарушений — 7,2%, т.е. 80-89-летний возрастной период можно рассматривать как возраст наибольшей подверженности сенильному типу БА.  

Таким образом, приведённые результаты российских эпидемиологических исследования подтверждают зарубежные данные [45], что по мере увеличения возраста существенно возрастает частота БА. Некоторое снижение темпа роста показателей частоты болезни в возрасте 90 лет и старше может быть обусловлено несколькими факторами. Возможно, снижение показателей распространённости заболевания после 89 лет объясняется относительно небольшой долей долгожителей в обследованной популяции. Вместе с тем, известны данные об относительно меньшей продолжительности жизни и более высоких показателях смертности больных БА, по сравнению с остальной частью пожилой популяции. Также можно предположить, что видовые пределы продолжительности жизни человека часто не оставляют времени на развитие болезни после 90-летнего возраста. Основываясь на таких предположениях, можно было бы ожидать существенного снижения доли долгожителей среди больных БА, по сравнению с пожилыми людьми без психических расстройств. Однако, результаты исследования свидетельствуют, что доля долгожителей в группе больных с БА и в группе психически здоровых лиц вполне сопоставима и равна 2,0 и 2,2%, соответственно, и более чем в 2 раза превышает число долгожителей в общей популяции, т. е. правомерно предположить, что после 90 лет риск развития БА снижается, по сравнению с 80-89-летним возрастом, хотя полученные данные требуют уточнения [8]. 

Мы экстраполировали данные о соотношении возраста и пола на численность населения на 1 января 2006 г. и наложили их на результаты российского эпидемиологического исследования деменции [8] (табл. 3). 

Таблица 3. Число лиц с деменцией в РФ в зависимости от возраста и пола (на 1 января 2006 г.) [8, 13]

Как видно из табл. 3:

  • в целом на территории РФ в 2006 г. проживало 1 061 802 больных с деменцией, из них: 
    • 646 578 с мягкой деменцией (60,9%),
    • 415 224 с умеренной и тяжёлой деменцией (39,1%); 
  • из всех больных с деменцией было:
    • 854 548 женщин (80,48%),
    • 207 254 мужчин (19,52%);
  • около 85% больных находится в возрасте 70-89 лет;
  • распространённость деменции в РФ оценивается в 0,75% от всего населения. 

В связи со старением населения РФ цифра распространённости БА будет неуклонно расти (табл. 4), приближаясь к уровню распространённости больных шизофренией – 1% от всего населения страны к 2020 г., количество больных увеличится на 28%.

Таблица 4. Прогноз численности населения РФ в 2010-2020 гг. [5] 

 ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: http://www.clinvest.ru/part.php?pid=149

 

Похожие статьи