Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
Ср, 11 Фев 2009
2873

В НАЧАЛО СТАТЬИ: http://www.clinvest.ru/part.php?pid=148


Источник: Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. // Качественная клиническая практика, 2009 г. Спецвыпуск. Болезнь Альцгеймера. С.-28


ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМЕНЦИИ

Согласно патогенетическим и патофизиологическим механизмам развития деменции, препараты для её лечения можно подразделить на следующие подгруппы (табл. 5). 

Таблица 5. Группы препаратов для лечения деменции в соответствии с патофизиологическими механизмами развития деменции [98] 

Для лечения деменции в РФ применяются следующие препараты (по международным непатентованным названиям/МНН): 

  1. ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ). К ним относятся галантамина гидробромид (Реминил, Янссен-Силаг, Бельгия), донепезила гидрохлорид (Арисепт, Пфайзер, США) и ривастигмина тартрат (Экселон, Новартис Фарма, Швейцария);
  2. антагонисты NMDA-рецепторов – мемантина гидрохлорид (Акатинол мемантин, Мерц, Германия);
  3. другие препараты (препараты Гинго-Билобы, ницерголин, церебролизин, ноотропы и другие метаболические препараты и т.д.).

Ингибиторы холинэстеразы

В настоящее время при БА предпочтительным методом повышения уровня АХ в мозге является использование ингибиторов холинэстеразы. Эти препараты замедляют разрушение АХ в синапсах и тем самым продлевают его способность стимулировать постсинаптические рецепторы, сохраняя естественный характер высвобождения АХ в мозге. ИХЭ в настоящее время являются «золотым стандартом» лечения БА в Европе и Северной Америке.  

Холинэстеразы присутствуют также и в иных, чем мозг, тканях тела – в крови, печени, желудочно-кишечном тракте, нервно-мышечных синапсах. Для больных с деменцией важно, чтобы ИХЭ действовали преимущественно на ферменты мозга; это позволит повысить эффект препаратов и уменьшить количество побочных эффектов. Кроме того, поскольку дегенеративные процессы и нарушение холинергической передачи в мозге больных деменцией происходят лишь в отдельных участках мозга (табл. 6), оптимальный эффект лечения может быть достигнут при использовании таких ИХЭ, которые действуют на ферменты, участвующие в развитии заболевания («активные» ИХЭ), в тех участках мозга, в которых этот эффект будет наибольшим («пространственно-селективное действие») [83]. 

Таблица 6. Селективность имеющихся ингибиторов холинэстеразы в отношении мозга и участков мозга [83]

Примечание. Vs – против. 

Симптомы всех типов деменции, независимо от её происхождения, связаны с нарушением передачи нервных импульсов и дегенерацией нейрональных цепочек. В частности, наблюдается прогрессирующая потеря холинергических нейронов, приводящая к массивному нарушению холинергической передачи [39]. Разработка ИХЭ в конце ХХ-го века явилась важным шагом вперед в лечении деменции. Вначале исследования были сконцентрированы на ингибиторах АХЭ, но недавно было установлено, что важную роль в холинергической передаче также играет БХЭ [71, 77, 122].  

Ранние исследования in vitro показали, что донепезил и галантамин высокоселективно действуют на АХЭ и не действуют на БХЭ, а ривастигмин в равной степени тормозят активность обоих ферментов [78, 113]. Считается, что оба фермента являются полноправными мишенями для лечения БА [56, 77].  

Лекарства, подавляющие активность и АХЭ, и БХЭ, могут более эффективно повышать уровень АХ, чем селективные ингибиторы АХЭ, поскольку при прогрессировании заболевания у больных наблюдается значительная потеря АХЭ, но не БХЭ [82]. Поэтому препараты с двойственным действием могут оказывать более выраженное симптоматическое действие при любой тяжести БА, угнетая активность АХЭ и БХЭ как в период её повышения, так и в период её снижения [23, 56, 77]. Такие препараты также могут оказывать более широкое действие, так как БХЭ может играть преимущественную роль в некоторых участках мозга, например, в лимбической системе [95]. Кроме того, сочетанное торможение активности АХЭ и БХЭ может обеспечивать более длительное ослабление симптомов, особенно если ингибитор медленно вытесняется из связи с ферментом и не вызывает повышающей регуляции ферментов-мишеней. Применение короткодействующих ингибиторов – донепезила и галантамина – приводит к повышению уровня АХЭ в спинномозговой жидкости (СМЖ), что частично обусловлено повышающей регуляцией экспрессии гена АХЭ [19, 38]. Это может приводить к развитию резистентности при длительном применении короткодействующих ингибиторов. Однако длительно действующие (псевдо-необратимые) ингибиторы, например, ривастигмин, не вызывают повышающей регуляции ферментов.  

Торможение активности обоих ферментов также может способствовать замедлению синтеза веществ, из которых в мозге больных БА образуется амилоид [23, 51, 56]. БХЭ может участвовать в трансформации инертных бляшек в злокачественные, что сопровождается дегенерацией и деменцией [59]. АХЭ тоже ускоряет образование β-амилоида in vitro [95], хотя в условиях in vivo этот эффект не был показан. Arendt T. с соавт. [21] примерно 10 лет назад обнаружили, что плотность амилоидных бляшек в коре мозга больных БА увеличивается пропорционально активности БХЭ. Более поздние исследования зависимости плотности сенильных бляшек от полиморфизма гена БХЭ с использованием материала от больных с диагнозом спорадической БА, подтвержденным при аутопсии, показали зависимость формирования бляшек от наличия К-аллели гена БХЭ. У больных с К-аллелью этого гена плотность бляшек была почти в 6 раз выше, чем у больных с нормальным типом гена [70]. Поэтому препараты двойственного действия могут замедлять прогрессирование БА сильнее, чем селективные ингибиторы АХЭ.  

Таким образом, одновременное торможение активности АХЭ и БХЭ такими препаратами, как ривастигмин, с большей вероятностью может обеспечивать длительный симптоматический эффект на всех стадиях развития БА, независимо от уровня АХЭ в мозге, и замедлять прогрессирование БА [23, 56]. 

Известны следующие ингибиторы холинэстеразы: галантамин, донепезил и ривастигмин. 

Галантамин (Реминил) – конкурентный и обратимый АХЭ-селективный ИХЭ (в 50 раз более активен в отношении АХЭ, чем БХЭ). Не имеет региональной мозговой селективности и может быть в 10 раз более селективен в отношении изоформ АХЭ на периферии, чем в головном мозге (табл. 6). С этим связано возникновение периферических побочных эффектов [95].  

В отличие от других препаратов практически не влияет на поведение пациентов с БА. Как и донепезил, галантамин при длительном применении ведет к увеличению уровня АХЭ в СМЖ, что, опять же, может приводить к развитию резистентности к лечению.  

Помимо АХЭ-ингибирующих свойств, в исследованиях in vitro на изолированных клеточных линиях показано, что галантамин действует как аллостерический модулятор никотиновых АХ-рецепторов. Данная способность не является уникальной для галантамина, такими же свойствами обладает донепезил. Клиническое значение этих эффектов пока неясно. Галантамин быстро всасывается, имеет период полувыведения 4–6 ч, с белками плазмы связывается менее чем на 20%. Эти свойства обусловливают низкую кумуляцию и делают целесообразным приём препарата 2 раза в день. Как и донепезил, галантамин метаболизируется цитохромами 2D6 и 3А4 [3, 61]. 

Был проведен Кохрейновский обзор нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых галантамин назначался пациентам с БА хотя бы 4 недели подряд [123]. Эффект галантамина прямо пропорционально зависел от суточной дозы и длительности лечения. Нежелательные явления встречались не более чем в 5% случаев.  

Донепезил (Арисепт) – мощный, быстро обратимый, АХЭ-селективный ингибитор холинэстеразы (активность в отношении АХЭ в 1200 раз больше, чем в отношении БХЭ). Эффективен в отношении когнитивных нарушений, однако, его действие на поведенческие нарушения спорно. Длительная терапия донепезилом ведёт к повышению в СМЖ уровня АХЭ, возможно, из-за усиления экспрессии АХЭ-гена. Следовательно, при длительном лечении возможно развитие толерантности к препарату. 

Современные исследования показали, что АХЭ-ингибирующая активность донепезила в мозге больных с БА оказалась ниже, чем ожидалось. Донепезил не проявляет какой-либо селективности по отношению к структурам мозга из-за отсутствия предпочтения тех или иных форм АХЭ и неспособности подавлять активность БХЭ. В одном исследовании при применении донепезила у больных БА методом SPECT (спектральная позитронно-эмиссионная томография) обнаружено усиление общего кровотока в мозге, особенно в лобной и височной долях [103]. Причина такого преимущественного эффекта препарата в лобной и височной долях мозга не ясна, хотя авторы отметили, что донепезил сильнее улучшает кровоток в тех участках мозга, которые были слабее поражены исходно. В участках мозга со слабым кровотоком до начала лечения после применения донепезила кровоток ещё сильнее уменьшился, а в участках с исходно хорошим кровотоком кровоток усилился. Это позволяет предположить, что различие эффектов донепезила в разных участках мозга не обусловлено истинной пространственной селективностью действия препарата [103]. 

Отсутствие селективности донепезила в отношении участков мозга дополнительно подтверждается развитием побочных эффектов донепезил неселективно связывается с разными изоформами АХЭ, как в мозге, так и в других органах (табл. 6), и потому вызывает побочные эффекты, связанные с ингибированием периферической АХЭ – нарушения сна или поведения, экстрапирамидные симптомы [95].  

Донепезил имеет способность к кумуляции в организме. Имеет высокую степень связывания с белком (96%), и его применение в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к насыщению связи с белком и, следовательно, к появлению сердечно-сосудистых побочных эффектов из-за влияния несвязанного донепезила на систему кровообращения. Донепезил имеет длительный период полувыведения (около 3 сут) и элиминируется печенью. Длительный период полувыведения – серьезная проблема в тех случаях, когда пациенту требуется неотложное хирургическое вмешательство или анестезия, или если развился такой побочный эффект, как брадикардия. Донепезил метаболизируется цитохромами 2D6 и 3А4, поэтому возможно возникновение взаимодействий с другими индукторами и ингибиторами этих изоферментов [3, 61]. 

Был проведен Кохрейновский обзор рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых донепезил назначался пациентам с БА или сосудистой деменцией [27, 74], который подтвердил клиническую эффективность препарата.  

Ривастигмин (Экселон) – мощный, двойной ингибитор АХЭ и БХЭ медленно обратимого действия, оказывающий влияние на широкий спектр расстройств при БА. Ингибирует АХЭ и БХЭ в СМЖ приблизительно в равной степени, не вызывая их индукции – через год после начала лечения сохраняется такой же уровень ингибирования, что и в начале терапии. Ривастигмин в 3 раза более активен в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с периферической АХЭ и в 4–6 раз сильнее подавляет G1-изоформу ХЭ, чем другие изоформы [41, 113]. Поскольку G1-изоформа преимущественно локализуется в коре и гиппокампе, можно сказать, что ривастигмин обладает региональной мозговой селективностью; препарат также обладает способностью усиливать мозговой кровоток и нейрональные процессы преимущественно в коре и гиппокампе. В одном из исследований у 15 больных, получавших ривастигмин в течение 5 дней, наблюдалось ослабление дельта- и тета-ритмов ЭЭГ, которые свидетельствуют об ослабленном внимании. Этот эффект был наиболее выражен в переднем и заднем отделах височной доли и в затылочной дозе мозга [17]. Методом функциональной МРТ было показано, что ривастигмин усиливает ответ нейронов передней части поясной извилины, а методом SPECT показано, что применение ривастигмина в течение 6 месяцев улучшает кровоток в коре лобной, височной и затылочной долей мозга, причём этот эффект наиболее выражен в медиальной части лобной доли и передней части поясной извилины [110]. Аналогично, методом PET было продемонстрировано, что 12-месячное применение ривастигмина усиливает метаболизм глюкозы в префронтальной коре правого полушария мозга и поддерживает исходный уровень метаболизма в затылочной, а также в височных долях мозга [80]. Как известно, эти области мозга участвуют в процессах обучения, рабочей памяти и внимания, и у больных БА была обнаружена корреляция между активностью метаболизма глюкозы в этих участках мозга и состоянием когнитивных функций [80]. Таким образом, эффекты ривастигмина направлены как раз на те зоны мозга, которые в наибольшей степени страдают при БА (табл. 6).  

Селективность ривастигмина в отношении мозга обусловлена его липофильностью и механизмом действия. Препарат быстро захватывается тканями мозга, в которых он псевдо-необратимо (на длительное время) подавляет активность АХЭ и БХЭ. Ривастигмин, оставшийся в периферических тканях, быстро расщепляется ХЭ этих тканей. Другие ИХЭ характеризуются значительно меньшим предпочтением или отсутствием предпочтения разных изоформ ферментов [41, 113]. АХЭ существует в трёх формах – G1, G2 и G4, причём у здоровых людей G1-изоформа присутствует в основном в мозге, G2 – в скелетных мышцах, а G4 – в мозге и нервно-мышечных синапсах [113]. В мозге больных БА по мере прогрессирования заболевания увеличивается доля G1-изоформы АХЭ и уменьшается доля G4-изоформы [102]. Повышенное сродство ривастигмина к G1-изоформе может вносить вклад в селективность действия препарата на мозг и в стабильность эффекта на всех стадиях заболевания, в то время как относительно низкое сродство ривастигмина к G2- и G4-изоформам может обеспечивать более высокую безопасность препарата, так как эти изоформы, доминирующие в периферических тканях, остаются активными. Наоборот, отсутствие селективности к G1-изоформе АХЭ у других ИХЭ может объяснять наличие таких побочных эффектов, как мышечные спазмы, недержание мочи и брадикардия.  

Ривастигмин вызывает медленно обратимое ингибирование ХЭ в мозге, сохраняющееся в течение более чем 10 ч после введения. Это делает возможным назначение препарата 2 раза в день. Приём пищи замедляет абсорбцию ривастигмина и вызывает снижение его максимальной концентрации, но увеличивает биодоступность. Из периферической крови препарат быстро элиминируется (с Т1/2, равным 1–2 ч). Столь быстрое выведение ривастигмина из плазмы сводит к минимуму потенциальное взаимодействие с другими средствами, имеющими холинергические эффекты. Ривастигмин имеет низкую степень связи с белками плазмы (около 40%) и потому не вытесняет из связи с белком интенсивно протеинсвязывающие препараты; выводится почками. Практически не кумулирует, даже при длительном применении. Расщепляется АХЭ и БХЭ, в минимальной степени – печёночными цитохромами Р-450. Низкая кумуляция и CYP-450-независимый метаболизм объясняет очень низкий потенциал лекарственных взаимодействий ривастигмина [3, 61].  

Был проведен Кохрейновский обзор 7 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых ривастигмин назначался 3370 пациентам с БА [26]. По итогам обзора ривастигмин был признан эффективным препаратом для лечения БА, эффект которого увеличивался при повышении дозы. 

Ривастигмин представляет собой небольшую (≈ 250 кДа), липофильно-гидрофильную молекулу, поэтому по своим химическим характеристикам идеально подходит для трансдермального способа доставки. Небольшой молекулярный вес и амфифильные свойства (и липофильные, и гидрофильные) позволяют молекуле ривастигмина легко и быстро проникать через человеческую кожу. Это послужило предпосылкой для разработки ТТС формы препарата. Кроме того, этому способствовало то, что:

  • пероральные формы ИХЭ предполагают стартовую терапию низкими дозами с последующим титрованием. Использование ривастигмина в капсулах предполагало сложный режим титрования и дозирования, в большинстве случаев приверженность больных к терапии была равна 0, в результате практически ни у кого не удавалось достичь требуемого клинического эффекта; 
  • приём ривастигмина в капсулах сопровождался высоким риском развития побочных эффектов терапии, обусловленным фармакокинетическими особенностями препарата (колебаниями высоких доз препарата в крови) – гастроинтестинальные явления – тошнота, рвота. 

Создание пластыря Экселон, (трансдермальной терапевтической системы с ривастигмином, ТТС) позволило решить эти проблемы, что очень важно для проведения эффективного лечения пожилых и стариков. 

Кроме низкого молекулярного веса, ривастигмин имеет ещё одно преимущество – для достижения терапевтического эффекта требуются небольшие его дозы, что в свою очередь позволяет сделать ТТС тонкой и небольшого размера [129]. 

ТТС с ривастигмином представляет собой матриксную систему, состоящую из 4 слоёв (рис. 1). 

Рис. 1. Матриксная система ТТС ривастигмина 

Окрашенный верхний слой изготовлен из нетоксичного, водонепроницаемого материала. Этот слой предотвращает испарение лекарственного препарата, удерживает влагу в коже, увлажняет кожные покровы вокруг зоны наложения пластины ТТС и улучшает пенетрацию препарата вглубь лежащие слои кожи. Кроме того, он удерживает в себе щелочные примеси из акрилового слоя (2-ого слоя ТТС), чем стабилизирует состояние лекарственной субстанции [130]. Следующий слой – акриловый – содержит в своём составе непосредственно лекарственное вещество, антиоксидант (витамин Е), который увеличивает срок годности пластыря, но через кожу не проникает, и смесь акриловых полимеров, которые обеспечивают механические свойства пластины и величину высвобождения ривастигмина из неё. Под акриловым слоем находится силиконовый матрикс, который обеспечивает не только оптимальную адгезию ТТС к коже, но и атравматичное удаление её после окончания аппликационного периода. Силиконовый матрикс до момента использования закрывает защитная плёнка, которая удаляется перед наклеиванием, и предназначена для предотвращения высвобождения ривастигмина из пластины ТТС до момента использования у больного. 

Современные технологии производства ТТС позволили сделать пластину с ривастигмином тонкой и небольшого размера. Целевая суточная доза 9,5 мг/24 часа содержится в пластине диаметром 3,5 см и площадью поверхности ≈ 10 см2 [131].  

В исследовании, в которое был включен 51 пациент с БА, было продемонстрировано, что средняя доза ривастигмина, попавшего в системный кровоток за 24 часа аппликации, составляет примерно 50% от всей дозы препарата в пластине. Исходя из экспериментальных данных следует, что начинать лечение необходимо с использования пластины, содержащей 9 мг ривастигмина – из неё за 24 часа высвобождается около 4,6 мг препарата (51% от всей дозы), пластырь с целевой (поддерживающей) дозой содержит 18 мг ривастигмина – и обеспечивает попадание в системный кровоток 9,5 мг препарата в течение суток. 

Абсорбция оставшейся после 24-часовой экспозиции части ривастигмина из пластины происходит очень медленно, поэтому одновременное наклеивание следующей пластины препарата без удаления первой не приведёт к возникновению токсических эффектов [132]. 

Оценка фармакокинетических параметров ривастигмина, высвобождающегося из ТТС, сделанная в упомянутом выше исследовании, позволила прийти к следующим выводам: пластина, содержащая 9 мг препарата и высвобождающая при наклеивании 4,6 мг ривастигмина в течение 24 часов, обеспечивает биодоступность сходную с применением ривастигмина в капсулах в дозе 6 мг/сут (площадь под фармакокинетической кривой AUC24 составляет 64 и 60 нг*ч/мл соответственно). При назначении ТТС, содержащей 18 мг препарата и высвобождающей в 9,5 мг ривастигмина в течение суток, биодоступность её сходна с таковой при применении 12 мг/сут ривастигмина в капсулах (площадь под фармакокинетической кривой AUC24 составляет 166 и 207 нг*ч/мл соответственно). Однако при использовании ТТС в обоих случаях отмечалась статистически достоверно меньшее значение Сmax, также статически значимо удлинялось время достижения максимальной концентрации (Tmax) по сравнению с применением капсул: 6 мг/сут (Сmax 3,3 и 6,8 нг/ мл; Tmax 8,2 и 1,2 часа) и 12 мг/сут (Сmax 8,7 и 21,6 нг/ мл; Tmax 8,1 и 1,4 часа) соответственно (рис. 2). 

Рис. 2. Равновесная концентрация ривастигмина в плазме у пациентов с БА после аппликации 9,5 мг/24 часа пластыря в сравнении с 12 мг/сут в капсулах, или 4,6 мг/24 часа пластыря против 6 мг/сут в капсулах

Ривастигмин в организме достаточно быстро превращается в неактивный метаболит, практически не взаимодействует с системой цитохрома P450. Однако небольшое количество ривастигмина все-таки может быть инактивировано в желудочно-кишечном тракте путем взаимодействия с периферическими холинэстеразами. Попадающий в системный кровоток ривастигмин из ТТС минует этот путь, вследствие чего повышается биодоступность препарата, и, следовательно, доза, достигающая головного мозга, будет выше. Поэтому эффективность дозы, высвобождаемой из пластины ТТС (9,5 мг/24 часа) сопоставима с эффективностью приёма 12 мг/сут в капсулах [133]. 

Таким образом, установленные фармакокинетические свойства ТТС с ривастигмином позволяют заключить, что её применение обеспечит сходную эффективность по сравнению с перорально назначаемым ривастигмином, но при этом значительно улучшит переносимость лечения.

Дальнейшее изучение фармакокинетических параметров ТТС показало, что они чрезвычайно зависят от места аппликации пластины на теле. Исследование, проведенное на 40 здоровых добровольцах (мужчинах и женщинах от 40 до 80 лет) и посвященное изучению фармакокинетики ривастигмина (пластина 9,5 мг/24 часа) при наклеивании на различные участки тела, показало, что лучшая биодоступность и наибольшая Сmax обеспечиваются при аппликации пластины ТТС на грудь, верхнюю часть спины и плечо. Необходимо отметить, что единственным типом побочных реакций со стороны кожи, выявленным в данном исследовании, была эритема. 

Соответственно, результаты вышеупомянутого исследования позволяют определить оптимальный режим использования ТТС с ривастигмином. Для аппликации пластины оптимальными зонами является кожа верхней части спины, плеча или груди, лишенная волосяного покрова [134]. С целью еще большего снижения риска раздражения кожи, место наклеивания пластины должно ежедневно меняться (например, один день на левую половину грудной клетки, другой день на правую), при этом повторное наклеивание на одно и то же место рекомендуется производить не ранее чем через 14 дней. 

Сравнительные фармакокинетические данные ингибиторов ХЭ представлены в табл. 7. 

Таблица 7. Сравнительные фармакокинетические эффекты галантамина, ривастигмина и донепезила [111] 

Сравнение эффективности, переносимости и безопасности основных ингибиторов холинэстеразы. Исследования с использованием плазмы крови или эритроцитов в качестве источника холинэстеразы дали неоднозначные результаты из-за различия изоформ и активности ферментов. Более ценную информацию дают исследования, в которых изучается торможение активности ферментов ЦНС. Кроме того, исследования с участием пациентов с БА более информативны, чем с участием добровольцев, из-за изменения относительной активности изоформ ферментов при прогрессировании заболевания. Например, ривастигмин слабо влияет на уровень БХЭ в СМЖ здоровых добровольцев [64], но оказывает выраженное влияние на этот фермент у больных БА [37, 79]. В мозге больных БА повышается активность G1-изоформ АХЭ и БХЭ по сравнению с G4-изоформой, и это изменение может существенно влиять на активность ингибиторов, обладающих преимущественным сродством к той или иной изоформе фермента. Поэтому только измерение уровня ферментов в СМЖ больных БА может дать надежную информацию об активности ИХЭ. 

Однако сравнение эффектов разных препаратов затрудняется тем, что донепезил и галантамин являются короткодействующими ингибиторами АХЭ, а ривастигмин – длительно действующий (псевдо-необратимый) ингибитор двойного действия. Amici S. с соавт. [19] и Davidsson P. с соавт. [38] показали, что при длительном применении обратимых ингибиторов уровень АХЭ в СМЖ возрастает, возможно, из-за повышающей регуляции экспрессии гена АХЭ. Наоборот, при применении длительно действующего (псевдо-необратимого) ингибитора ривастигмина уровень АХЭ в СМЖ снижается. Эти различия затрудняют сравнение эффектов обратимых и псевдо-необратимых ингибиторов in vivo.  

Донепезил подавляет активность АХЭ в мозге крыс и человека, но также снижает активность АХЭ в нервно-мышечном синапсе крысы [63], что свидетельствует об отсутствии селективности действия препарата на мозг. Галантамин значительно (в 10 раз) менее активно тормозит активность АХЭ в мозге человека, чем в крови [106], что указывает на преимущественное родство препарата к ферментам периферических тканей. Единственным ИХЭ, который действует преимущественно на ферменты мозга, является ривастигмин. 

Однократный приём ривастигмина в дозе 3 мг снижал активность АХЭ в эритроцитах здоровых добровольцев на 6%, активность БХЭ в плазме крови – на 10% и активность АХЭ и БХЭ в СМЖ на 38,9 и 9,7%, соответственно [64]. Степень торможения активности БХЭ у больных АД значительно выше.  

Однократный приём донепезила приводит к снижению уровня АХЭ в плазме крови здоровых добровольцев на 35%; авторы предположили, что экстраполяция этой величины на ферменты ЦНС даст 100% подавление активности последних [92]. Однако, эти исследователи, по-видимому, переоценили активность донепезила, так как Kuhl D.E. с соавт. [65] при помощи PET обнаружили снижение активности ферментов в мозге больных БА лишь на 27% при приеме донепезила в дозе 5-10 мг.  

Однократное внутривенное введение галантамина в дозе 10 мг приводит к снижению активности АХЭ в эритроцитах здоровых добровольцев на 65%, при этом никакого снижения уровня БХЭ не наблюдалось [107]. Данных об эффектах однократного перорального приёма галантамина не опубликовано, хотя в этом случае активность должна быть меньше из-за меньшей биодоступности препарата при пероральном применении по сравнению с внутривенным.  

Назначение ИХЭ пациентам происходит в два этапа: этап наращивания дозы до достижения клинически эффективной, и этап длительного поддерживающего лечения на достигнутой максимально эффективной дозе. Оба этапа лечения сопровождаются определёнными побочными эффектами. Однако эти препараты различаются по фармакологическим свойствам, что оказывает влияние на спектр их побочных эффектов [3, 61]. 

Фаза наращивания дозы и поддерживающая фаза лечения ИХЭ сопровождаются разными типами побочных эффектов, поэтому фазы лечения для каждого из препаратов будут рассмотрены отдельно. 

Фаза наращивания дозы

Эта фаза характеризуется возникновением острых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Данные симптомы характерны для всех ИХЭ. Высокая частота острых холинергических побочных эффектов в эту фазу связана с быстрым и интенсивным наращиванием дозы. Чаще всего наблюдаются тошнота (26–48% пациентов) и рвота (16–27%), возможны также головокружение, диарея, снижение аппетита и похудание. Все эти побочные эффекты гораздо менее выражены в поддерживающую фазу лечения или при более медленном титровании дозы. 

Желудочно-кишечные симптомы усиливаются пропорционально степени ингибирования ХЭ и возрастания уровня АХ в мозге, а также скорости, с которой происходят эти изменения, т.е. пропорционально скорости наращивания дозы. Частота желудочно-кишечных побочных эффектов выше также при более легком течении болезни, при низкой массе тела, у женщин. Медленное наращивание дозы и приём препаратов во время (или сразу после) еды способствует уменьшению частоты этих эффектов.  

Во время поддерживающей фазы лечения частота желудочно-кишечных симптомов минимальна и близка к таковой при приеме плацебо. Более медленное наращивание дозы способствует уменьшению желудочно-кишечных побочных эффектов. Так, при более длительном наращивании дозы ривастигмина в исследовании Vellas B. и соавт. (1998 г.) [109] частота развития тошноты и рвоты уменьшилась на 16 и 7%, соответственно. Увеличение продолжительности фазы наращивания дозы до 4 мес. в исследовании Shua-Haim J.R. и соавт. (2001 г.) [101] позволило уменьшить частоту тошноты и рвоты до 3,8%. Аналогичные наблюдения получены и в других исследованиях ривастигмина.  

Плавное и продолжительное высвобождение препарата из ТТС уменьшает разброс концентраций ривастигмина в плазме крови, что снижает частоту развития и уменьшает выраженность побочных эффектов.  

В рандомизированном, двойном слепом исследовании IDEAL (Investigation of transDermal Exelon in Alzheimer's disease) в течение 24 недель изучалась эффективность и безопасность применения ТТС с ривастигмином по сравнению с его пероральным приемом и плацебо у 1195 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести. Применение пластин с ривастигмином (9,5 мг/24 часа) сопровождалось в 3 раза меньшей частотой развития тошноты и рвоты по сравнению с приемом 12 мг/сут ривастигмина в капсулах (7,2 и 23,1%; 6,2 и 17%, соответственно). При сравнении профиля безопасности ТТС с ривастигмином и плацебо было установлено, что частота неблагоприятных побочных реакций в сравниваемых подгруппах статистически достоверно не различалась [135]. 

В ходе исследования IDEAL было установлено, что пластины ТТС обладают отличной адгезией к коже, большинство из них (96%) оставались полностью приклеенными или отделялись от кожи только по краю в конце 24-часового периода аппликации. Этот результат был достигнут даже несмотря на то, что пациентам было позволено мыться в душе с наклеенным пластырем, кроме того, указанное исследование проводилось в целом ряде стран с теплым климатом и можно было ожидать повышенного потоотделения у участников исследования.  

Кроме того, необходимо подчеркнуть, что использование современной матриксной технологии позволяет минимизировать риск развития ирритации кожи. В ходе исследования IDEAL пациенты на каждом визите прицельно опрашивались на предмет возникновения кожных реакций. Чтобы максимально снизить риск их возникновения, как это указано в инструкции к препарату, места наклеивания пластин ТТС менялись каждый день. У большинства пациентов (90%) при наклеивании пластины с целевой дозой 9,5 мг/24 часа либо вообще не возникали кожные реакции, либо их выраженность не превышала умеренную. 

Поддерживающая доза

Фаза поддерживающей терапии ИХЭ сопровождается неврологическими, мышечными, сердечно-легочными и другими побочными эффектами. В отличие от острых холинергических эффектов спектр и частота побочных эффектов в этой же фазе различается в зависимости от фармакологических свойств отдельных препаратов.  

Симптомы со стороны ЦНС. Частые побочные эффекты со стороны ЦНС отмечены при применении донепезила как в клинических исследованиях, так и во врачебной практике. При лечении донепезилом сообщалось о таких проявлениях, как возбуждение, агрессия, буйное поведение, тревожность [28, 40]. Не ясно, вызваны ли эти отклонения собственно донепезилом или они являются следствием прогрессирования заболевания, которое донепезил не может предотвратить ввиду слабой эффективности в отношении поведенческих расстройств [95]. Wengel S. и соавт. (1998 г.) [114] отмечали исчезновение возбуждения и тревожности после отмены донепезила. Сообщалось также о судорогах, головокружениях, случаях ступора и тремора при приеме донепезила, а также о психиатрических проявлениях, включая нарушения ориентации, делирий, бред, шизофренические реакции и анорексию [33]. В настоящее время в клинической практике донепезил рекомендуют с осторожностью назначать больным с деменцией, характеризующейся наличием возбуждения [40]. 

Побочные эффекты со стороны ЦНС часто наблюдаются и при лечении галантамином. В многомесячных исследованиях было показано, что галантамин помогает при наличии поведенческих расстройств у пациентов с БА, у больных с сосудистой деменцией снижает выраженность тревожности и апатии. Однако, при этих болезнях галантамин вызывает достоверное ухудшение аберрантного моторного поведения [43]. Кроме того, длительное наблюдение за пациентами с лёгкой и умеренной БА, принимающими галантамин, выявило развитие таких побочных эффектов, как возбуждение, депрессия и спутанность сознания у 27, 16 и 11% пациентов, соответственно [88]. 

В то же время, при применении ривастигмина побочные эффекты со стороны ЦНС относительно редки. Во многих исследованиях доказано его положительное влияние на возбуждение, апатию, агрессию, тревожность, галлюцинации при разных вариантах БА, паркинсонической деменции, деменции с тельцами Леви (ДТЛ). О случаях ухудшения нейропсихиатрических симптомов в этих исследованиях не сообщалось [61, 95]. При длительном (продолжительностью до 2 лет) приеме ривастигмина количество побочных эффектов со стороны ЦНС было незначительным [46, 54, 57, 97]. 

Экстрапирамидные симптомы. Экстрапирамидные симптомы наблюдаются как при БА, так и при паркинсонической деменции, при ДТЛ. Выраженные экстрапирамидные симптомы отмечаются в поддерживающую фазу лечения донепезилом. Сообщалось о развитии экстрапирамидных симптомов при лечении комбинацией донепезила с рисперидоном и тиапридом [20, 73]. В связи с этим донепезил рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с симптомами паркинсонизма [29]. В клинических исследованиях галантамина тремор отмечался у 5% больных БА [89], что значительно меньше, чем при лечении донепезилом [96]. Опубликованных данных о применении галантамина у пациентов с симптомами паркинсонизма или паркинсонической деменцией нет. Ривастигмин редко вызывает экстрапирамидные симптомы. В ряде исследований показано, что ривастигмин хорошо переносился пациентами с болезнью Паркинсона или паркинсонической деменцией, у которых имелись галлюцинации или допаминергический психоз [90]. Есть единичные сообщения о возникновении тремора или саливации [52]. 

Влияние на сон. Нарушения сна – типичная проблема при деменциях разного происхождения. В клинических исследованиях и врачебной практике отмечено неблагоприятное влияние донепезила на сон. Показано, что донепезил уменьшает продолжительность REM-фазы сна. Пациенты при лечении донепезилом жалуются на бессонницу в 2–3 раза чаще, чем при приеме плацебо [31, 93, 94]. О ночных кошмарах сообщали 7,1% больных, получавших донепезил, по сравнению с 1,8% больных, получавших ривастигмин [117]. Есть также данные о более частом приеме снотворных средств пациентами с БА, получающими донепезил [104]. В связи с перечисленным донепезил следует с осторожностью назначать больным с сопутствующими расстройствами сна [40]. 

Галантамин также оказывает влияние на сон, уменьшая продолжительность REM-фазы и медленно-волнового сна. Однако, в 3-месячном исследовании Rockwood K. и соавт. [91] у 386 пациентов с БА не было получено доказательств улучшения или ухудшения сна под влиянием галантамина. В двойных слепых исследованиях отрицательного влияния препарата на сон выявлено не было. При этом в двухлетнем открытом наблюдении Raskind M. и соавт. [88] бессонницу отмечали 15% больных с БА, получавших галантамин.  

Ривастигмин слабо влияет на сон у больных деменцией. Показано, что ривастигмин не влияет на продолжительность REM-фазы и увеличивает REM-плотность, т.е. он слабо влияет на функции ствола мозга [42]. В клинических исследованиях неоднократно показано, что ривастигмин не ухудшает сон, а при паркинсонической деменции достоверно улучшает его [61, 90]. 

Мышечные судороги (крампи) и слабость. Применение донепезила связано с возникновением мышечных судорог. По данным клинических исследований, при приеме этого препарата судороги отмечаются приблизительно в 6–10 раз чаще, чем при приеме плацебо [94]. Ривастигмин реже вызывает мышечные судороги или слабость по сравнению с другими ИХЭ [24]. Более того, описан случай, когда смена терапии с донепезила на ривастигмин привела к исчезновению судорог, вызванных донепезилом [30]. 

Недержание мочи. Приём донепезила вызывает такой побочный эффект, как недержание мочи [60]. В двойном слепом исследовании донепезила в дозе 10 мг в сутки этот эффект встречался у 8% пациентов по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо [86]. При приеме галантамина и ривастигмина этот эффект наблюдается редко. 

Сердечно-сосудистые побочные эффекты. Отсутствие влияния ИХЭ на сердечно-сосудистую систему особенно важно для пожилых лиц, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые и другие хронические заболевания. Наблюдения за пациентами указывают, что применение донепезила и галантамина может сопровождаться рядом нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Неясно, вызваны ли они приемом препаратов или действием других сопутствующих факторов. При приеме донепезила отмечались аритмии, брадикардия, блокады сердца, инфаркты миокарда, отеки и синкопальные состояния [32, 33, 55]. Среди пациентов, принимавших галантамин, в некоторых случаях отмечались брадикардия и синкопальные состояния (2-3% пациентов по сравнению с 1% получавших плацебо) [89, 105, 116]. 

Терапия ривастигмином не сопровождается нежелательными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Мета-анализ 4 плацебо-контролируемых исследований ривастигмина при БА не выявил каких-либо изменений частоты сердечных сокращений, ритма, артериального давления, частоты дыхания или ЭКГ [84]. Лечение ривастигмином также не сопровождалось увеличением смертности и изменениями лабораторных показателей [66]. 

Передозировка. Брадикардия, респираторный дистресс-синдром, мышечные судороги (крампи) и недержание мочи – симптомы передозировки ИХЭ [100]. Как указывалось ранее, ривастигмин редко вызывает данные побочные эффекты, поэтому при его передозировке риск остановки дыхания и сердечно-сосудистых осложнений гораздо меньше, чем при передозировке донепезила и галантамина. Однако, применение доз, превышающих указанные в инструкции, не рекомендуется для всех ИХЭ. 

Лекарственные взаимодействия. Ривастигмин можно назначать пациентам, принимающим одновременно препараты по поводу сопутствующих заболеваний. Наблюдения за 1696 пациентами с БА, получавшими ривастигмин, не выявили лекарственного взаимодействия между ривастигмином и 22 классами других препаратов, в том числе с группой нестероидных противовоспалительных препаратов, -адреноблокаторами, сердечными гликозидами, диуретиками, нитратами, антибиотиками, анальгетиками, бензодиазепинами [58]. Донепезил и галантамин взаимодействуют с препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами CYP 2D6 и CYP 3А4 [24, 67]. Индукторы этих цитохромов (такие, как фенитоин, карбамазепин и рифампицин) могут увеличить скорость выведения их из организма, а ингибиторы (пароксетин, эритромицин, хинидин и кетоконазол) подавляют их метаболизм. В клинической практике отмечены также взаимодействия донепезила с антидепрессантами, сердечно-сосудистыми средствами, антацидами и антибиотиками. 

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: http://www.clinvest.ru/part.php?pid=150

 

Похожие статьи