Клинико-экономическое обоснование применение вильпрафена в лечении урогенитального хламидиоза
Сб, 11 Фев 2006
13083

Источник: Белоусов Ю.Б., Карпов О.И., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С. Клинико-экономическое обоснование применение вильпрафена в лечении урогенитального хламидиоза. // Качественная клиническая практика, 2006 г., №1, стр. 64-75


Введение 

Хламидиозы – разнообразные по патогенезу и клиническим проявлениям заболевания людей и животных. Наибольшее значение приобрели урогенитальные хламидийные инфекции, относящиеся к инфекциям, передаваемым половым путем. Они поражают мужчин и женщин, регистрируются у детей и новорожденных, оказывают негативное влияние на репродуктивное здоровье и часто являются причиной бесплодия.

Урогенитальный хламидиоз является одной из самых распространенных в мире инфекций, передающихся половым путем [20]. Уровень заболеваемости урогенитальным хламидиозом в мире ежегодно составляет, по данным некоторых авторов, 92 млн. человек, что, в свою очередь, ведет к колоссальным экономическим потерям. На его долю приходится до 60% негонококковых уретритов.

Хламидии впервые были описаны еще в начале XX века. Вследствие облигатного внутриклеточного паразитизма и тропности к цилиндрическому эпителию длительное время их считали крупными вирусами. Позднее выяснилось, что это грамотрицательные бактерии, которые вне клеток хозяина не могут поддерживать свое энергообеспечение, т.к. лишены способности самостоятельно синтезировать макроэргические соединения («энергетические паразиты»).

Хламидии – грамотрицательные бактерии с облигатным внутриклеточным энергозависимым паразитизмом  и уникальным циклом развития, что и определяет таксономическое положение этих микроорганизмов в системе прокариотов. Chlamydia trachomatis  – первый представитель обширной группы микроорганизмов, объединенных в порядок Chlamydiales. Открытие новых микроорганизмов с характерным для хламидий циклом развития параллельно с исследованиями генома ранее известных представителей рода Chlamydia привело к необходимости пересмотра классификации и номенклатуры порядка Chlamydiales [71]. В соответствии с этим семейство Сhlamydiacеae, которое ранее включало только один род  Chlamydia  и Chlamydophila. Два новых вида, Сh.muridarum  и  Ch.suis, присоединившись к Ch. trachomatis, вошли в состав рода  Chlamydia. Род  Chlamydophila составляют уже известные виды Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae (Ch.pneumoniae)  и Chlamydophila pecorum (Ch.pecorum).

Наиболее значимые для развитых стран урогенитальные инфекции хламидийной этиологии и их осложнения напрямую связаны с сероварами С.trachomatis от Д до К.

Жизненный цикл хламидий длится 40–72 часа и сопровождается образованием двух основных форм: элементарного (инфекционная внеклеточная форма) и ретикулярного тельца (репродукционная внутриклеточная форма). Элементарное тельце путем эндоцитоза проникает в чувствительную эпителиальную клетку с образованием вакуоли, в которой превращается в ретикулярное тельце, размножающееся бинарным делением. После этого происходит вторичная дифференцировка ретикулярных телец в элементарные — их экзоцитоз, сопровождающийся гибелью клетки хозяина, и инфицирование новых клеток. Одно элементарное тельце может давать от 100 до 1 тыс. инфекционных единиц.

Заражение C.trachomatis происходит половым путем (бытовой путь передачи существенного эпидемиологического значения не имеет). Инкубационный период в среднем составляет 7–21 дней. По данным ряда исследователей, риск инфицирования особенно высок в возрасте до 25-27 лет и прогрессивно повышается при увеличении количества половых партнеров и пренебрежении барьерными средствами контрацепции (презервативами). Возможна «вертикальная» передача инфекции (через плаценту и в родах), результатом чего является развитие пневмонии и конъюнктивита у новорожденных.

У мужчин хламидии чаще всего вызывают уретрит и проктит, а у женщин цервицит. Хламидийная инфекция у мужчин может осложниться простатитом, эпидидимитом, орхоэпидидимитом, а у женщин эндометритом, сальпингитом и другими воспалительными заболеваниями органов малого таза. У лиц обоего пола возможно развитие синдрома Рейтера (уретрит, конъюнктивит, реактивный артрит). Поражение репродуктивных органов, особенно у женщин, может приводить к бесплодию.

Клинические проявления урогенитального хламидиоза мало отличаются от таковых при патологии мочеполовой системы, вызванной другими возбудителями. Часто течение заболевания приобретает вялотекущий характер, приблизительно у 50% пациентов симптомы выражены слабо или отсутствуют («тихая болезнь»). Это несет в себе двойную угрозу: во-первых, пациенты, не получая адекватной терапии, зачастую обращаются к врачу на стадии осложнений, а во-вторых, продолжают инфицировать хламидиями здоровых половых партнеров.

Отсутствие патогномоничных симптомов заболевания делает лабораторную диагностику урогенитального хламидиоза приоритетной (хотя и здесь приходиться сталкиваться с определенными трудностями). «Золотым стандартом» является выделение C.trachomatis в культуре клеток, но метод трудоемок и требует значительных затрат. В последние годы все больше используются методы ДНК-диагностики – полимеразная или лигазная цепные реакции (ПЦР или ЛЦР), реакции иммунофлюоресценции, иммуноферментный анализ (ИФА) и др. Диагноз устанавливается при наличии положительных результатов, полученных, как правило, двумя перечисленными методами.

Лечение урогенитальной хламидийной инфекции в первую очередь предполагает назначение этиотропной антибактериальной терапии. C.trachomatis является внутриклеточным возбудителем, поэтому для ее эрадикации применяют антимикробные препараты, способные создавать высокие концентрации в тканях и проникать через клеточные мембраны. Таким требованиям отвечают тетрациклины, макролиды, фторхинолоны.

Об эпидемиологии, методах терапии и фармакоэкономических составляющих этого лечения и пойдет дальше речь.

Эпидемиология 

По оценкам отечественных и зарубежных исследователей, примерно 50% сексуально-активной группы населения являются носителями смешанных инфекций (до 31 возбудителя), которые передаются преимущественно половым путем [21, 47].

Урогенитальный хламидиоз (УГХ) по-прежнему является одним из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП).

От 5 до 10 процентов молодых сексуально-активных взрослых людей инфицировано хламидиями мочеполового тракта. Заболеваемость хламидийной инфекцией в Германии оценивается как 500000 в год, в США — около 3 миллионов в год, в Швеции — 40000 в год [19]. Только в Германии ежегодно рождается примерно 20000 детей, инфицированных хламидиями [4].

По данным ВОЗ, в 1997 году в мире насчитывалось 92 120 000 новых случаев хламидиоза мочеполовых путей; частота заболеваемости хламидийной инфекцией в США составляет 4-5%, в России достигает 12-15%; среди гинекологических больных, страдающих воспалительными процессами, хламидийная инфекция обнаруживается у 30%, среди женщин с бесплодием у 50%, у женщин с трубным бесплодием - до 60%; общий процент инфицированных хламидиями новорожденных с внутриутробной инфекцией достигает 9,8%, частота выделения C.trachomatis из внутренних органов перинатально погибших плодов составляет 17% [6]. Динамика уровня заболеваемости УГХ в России за период с 1993 по 1997 г. показала увеличение числа зарегистрированных случаев заболевания в 2,9 раза [73]. В 2001 г. в России показатель заболеваемости хламидийной инфекцией составил 121 на 100 тыс. населения (рис. 1). Это означает, что в России в 2001 г. было около 175 тысяч новых больных.

Рис. 1

Динамика роста УГХ в России в период с 1993 по 2001 гг. (РМАПО, 2001 г.).  

Нарастает хламидиоз беременных и новорожденных, увеличивается его внутрисемейное распространение, растет ассоциация этой инфекции с другими инфекциями, передаваемыми половым путем, нередко несколькими [7, 8, 16]. В связи с этим следует ожидать, что хламидиоз постепенно превратится в своеобразную угрозу обществу [45].

Кроме того, в последнее время определенную долю в передаче этой инфекции занимает бытовой путь. В семьях, в которых родители страдают хламидиозом, примерно 40% детей подвержены этому недугу, причем нередко экстрагенитальным формам (около 7% заболевших детей). Инфекция в семье передается при тесном бытовом контакте, при несоблюдении элементарных гигиенических правил [59]. Имеются наблюдения хламидиоза в трех поколениях: дедушки, бабушки, дети и внуки. Ильин И.И. и Делекторский В.В. в свое время предложили в подобных ситуациях говорить о семейном хламидиозе [45].

При урогенитальной патологии Chlamydia trachomatis, в сравнении с другими инфекциями, стабильно выявляется у 18–32% случаев у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза в виде бесплодия, эктопической беременности.

Встречается инфицирование новорожденных и развитие различных осложнений у детей.

У мужчин наблюдаются простатиты, нарушение фертильности, постинфекционные (реактивные) артриты, включая болезнь Рейтера [25, 28, 30].

Клиническая картина урогенитального хламидиоза 

Клиническая картина чрезвычайно изменчива: от незначительных жалоб на выделения и болезненность в брюшной полости до артрита и вызванного инфекцией бесплодия [12].

Хламидийная инфекция у женщин. У женщин хламидийная инфекция в большинстве случаев начинается с цервицита, который долгое время может оставаться бессимптомным. Не менее чем у половины инфицированных женщин возникает эндометрит [13]. При дальнейшем течении инфекция распространяется вверх и поражает фаллопиевы трубы, где она, чаще всего при незначительной симптоматике, ведет к серьезному повреждению эпителия. Как правило, вызванное хламидиями воспаление придатков, протекает практически бессимптомно. Типичными являются периодические жалобы на боли в подчревной области при незначительно повышенной СОЭ (20мм/час) и иногда небольшом лейкоцитозе (меньше 12000) [18].

Относительный риск бесплодия или внематочной беременности при хламидийной инфекции возрастает более чем в 10 раз, однако эти отдаленные последствия можно наблюдать только через 8-10 лет, когда желание иметь детей выходит у женщины на первый план [12, 13].

Обычно патологические изменения в фаллопиевых трубах на фоне хламидийной инфекции развиваются в течение нескольких лет. У 20-50% пациенток, лечивших воспаление придатков матки в стационаре, хламидий обнаруживали в шейке матки или в воронке фаллопиевой трубы [13, 18].

Возможно распространение хламидий в полость брюшины, приводящее к перигепатиту и болям в правой подложечной области и в области правого плеча. Не редкость развитие хламидийного артрита, возникающего обычно через несколько месяцев или лет после заражения хламидийной инфекцией [4].

Хламидийная инфекция у беременных женщин. Особую проблему представляет хламидийная инфекция во время беременности, так как часто приводит к преждевременным родам и инфицированию новорожденных. У 20-40% детей, рожденных от инфицированных хламидийной инфекцией женщин, возникает конъюнктивит, который может стать хроническим, и у 20% новорожденных имеется пневмония, которая вследствие стертых симптомов не диагностируется, но может привести к отдаленным неблагоприятным последствиям. Риск инфицирования новорожденных при физиологических родах превышает 50%, причем половина инфекций у новорожденных протекает бессимптомно. Своевременная терапия во время беременности предотвращает развитие хронических инфекций у детей и способствует уменьшению преждевременных родов [37].

Хламидийная инфекция у мужчин. У мужчин хламидийная инфекция обычно начинается с уретрита. Раньше он назывался «постгонорейным уретритом», так как микробы персистировали, несмотря на проводимое противогонорейное лечение. В настоящее время известно, что он вызывается хламидиями, для устранения которых требуется другое, более долгое лечение [37].

Хламидийный уретрит протекает легче, чем гонорейный, поэтому большинство инфицированных не замечают или замечают только вначале небольшие гнойные выделения. Так же, как у женщин, у мужчин хламидии могут подниматься в верхние отделы мочевыводящей системы в течение недель и месяцев. Следствием этого являются простатит, эпидидимит и, возможно, последующее бесплодие [4, 5, 13].

Осложнения урогенитального хламидиоза. Осложнениями нелеченных инфекций, передаваемых половым путем, являются хронические воспалительные процессы (в том числе и с присоединением вторичной бактериальной инфекции) – простатиты у мужчин, кольпиты и аднекситы у женщин. Восходящая хламидийная инфекция подразумевает поражение слизистой оболочки матки, труб, яичников, околоматочных связок, брюшины, печени. Хламидийный эндометрит развивается медленно, протекает чаще хронически, может существовать годами в связи с пребыванием хламидий в глубоких слоях эндометрия, в эндометриальных криптах [11]. Хламидийная природа эндометрита распознается при исследовании биоптатов эндометрия - до 86,7% обнаружения хламидий [32]. Изолированный хламидийный эндометрит встречается редко, чаще он сопровождается сальпингоофоритом. Хламидийный сальпингит – наиболее частое проявление этой инфекции. Для хламидийного сальпингита также характерно длительное стертое течение. Острое течение чаще отмечается в возрасте 20–25 лет, а в возрасте 30 лет и старше – хроническое, иногда с минимальными клиническими симптомами. Пациентки могут жаловаться на боли в животе, крестцово-поясничной области. В первую очередь поражается слизистая оболочка маточных труб. Складки труб набухают, нарушается целостность эпителия, появляется ригидность труб, нарушается их перистальтика. В результате происходит уплотнение стенок, края трубных складок слипаются, нарушается проходимость маточных труб. Частота трубного бесплодия у больных хламидийным сальпингитом составляет 34-49%. Восходящая хламидийная инфекция нередко сопровождается формированием перигепатит-синдрома Fitz–Hugh–Curtis. При этом образуются спайки между передней поверхностью печени и париетальной брюшиной. Также могут наблюдаться периспленит, периколит, периаппендицит, спаечный процесс брюшной полости другой локализации. Течение перечисленных заболеваний сопровождается повышением температуры тела, болями в животе.

Несмотря на то, что методы диагностики и лечения УГХ постоянно совершенствуются и, как правило, сама диагностика хламидийной инфекции не представляет особенных затруднений, проблема лечения заболевания по-прежнему актуальна, что обусловлено не только неуклонным ростом инфекции в человеческой популяции, но и высоким процентом рецидивов УГХ у пациентов, получивших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. По данным различных исследователей [9, 10, 14, 15, 34], частота рецидивов УГХ после антибиотикотерапии составляет от 2 до 50%.

Проблема осложняется тем обстоятельством, что в настоящее время нет единой концепции причин их развития, недостаточно изучена роль микстинфекции в возникновении, течении и персистировании хламидийной инфекции, что может быть камнем преткновения на пути к успеху антихламидийной терапии. Фундаментальными научными работами последних 10 лет установлено, что УГХ как моноинфекция встречается редко и в генезе всех патологических изменений, происходящих в организме человека, больного хламидиозом, и особенно в урогенитальном тракте (УГТ) лежат его микстформы, т.е. ассоциированные с хламидиями патогенные и условно-патогенные микроорганизмы [29, 36, 39, 40, 50].

Так, например, Медведев В.И. и соавт. обследовали 212 больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия и диагностировали УГХ у 49,5% женщин, а при изучении микробиоценоза цервикального канала у 77,1% пациенток кроме хламидий были обнаружены энтерококки, кишечная палочка, уреаплазмы, гарднереллы [42]. Ромащенко О.В. также отмечал УГХ у 48% обследованных пациенток с трубным бесплодием, а различные микробные ассоциации в цервиксе – у 44% (с микоплазмами – 13,4%; с кишечной палочкой – 8%; с Candida albicans – 6%; с различными видами стафилококков – 9,3% и стрептококков – 7,3% случаев) [48].

При наблюдении 203 женщин, страдавших воспалительными заболеваниями УГТ и бесплодием [33], подтверждена высокая частота смешанных инфекций в генезе бесплодия. Авторы обнаружили УГХ у 29,5% больных. Хламидиоз у женщин как моноинфекция встречался в 2,5% случаев, а в сочетании с гарднереллезом – в 88,3%, причем из 98 обнаруженных случаев гарднереллеза у больных микстформы с 2 или 3 инфекциями (микоплазмы, уреаплазмы и др.) составляли 61,3% указанных микстформ.

Отмечены также высокая степень участия ассоциированных инфекций в возникновении и развитии воспалительных заболеваний органов малого таза, способность микроорганизмов взаимно «отягощать» течение основного заболевания и его исход, трудности, возникающие при лечении ассоциированных форм [36].

Несмотря на то, что изолированное поражение хламидиями встречается относительно нечасто, смешанные хламидийно-мико (уреа)плазменные уретриты, цервициты и другие заболевания половых органов встречаются до 30% [51].


Препараты для лечения урогенитального хламидиоза 

Согласно международным и отечественным рекомендациям, основными группами антибиотиков, обладающими активностью в отношении C.trachomatis и проявляющими клиническую эффективность при соответствующих инфекциях, являются тетрациклины – доксициклин, макролиды: азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и джозамицин; фторхинолоны – офлоксацин и моксифлоксацин [1, 2, 23, 43, 54, 58].

Тетрациклины. Из препаратов этой группы предпочтение отдают доксициклину [1, 2, 23, 43, 54, 58], но высокая частота побочных реакций и невозможность применения тетрациклинов у больных с тяжелым поражением печени, беременных и матерей, кормящих грудью ограничивают их использование при лечении УГХ. Необходимо предупреждать больных о возможном развитии фототоксических реакций.

Макролиды. Макролиды представляют собойа антибиотики, получившие свое название из-за наличия макроциклического лактонного ядра. В настоящее время вместо традиционного эритромицина, который длительное время являлся альтернативой доксициклину в лечении хламидийных инфекций, большинство руководств [1, 2, 23, 43, 54, 58] предлагает использовать макролидные антибиотики - азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин и джозамицин. Во многом это связано с частым развитием нежелательных эффектов при приеме эритромицина со стороны ЖКТ (эпигастральные боли, анорексия, тошнота, рвота, диарея), быстром его разрушении кислым содержимом желудочного сока, необходимостью многократного приема в сутки.

Азитромицин обладает большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином, более стабилен в кислой среде желудка, что обеспечивает полноту его всасывания. Препарат отличает тканевонаправленная фармакокинетика (концентрации в тканях превышают плазменные в 10-100 раз), хорошее проникновение внутрь клеток, что особенно важно при лечении хламидийной инфекции.  Высокая терапевтическая концентрация этого антибиотика в тканях достигается после однократной дозы и сохраняется в очаге поражения не менее 5 суток. Препарат эффективен также в отношении гонококка и бледной трепонемы, что позволяет его применять при гонорейно-хламидийной инфекции и сочетании хламидиоза с ранними формами сифилиса.

Азитромицин хорошо переносится, а благодаря уникальным фармакокинетическим свойствам назначается всего 1 раз в сутки, что резко увеличивает приверженность пациентов к лечению.

Кларитромицин - полусинтетический кислотоустойчивый антибиотик. Кларитромицин превосходит эритромицин по фармакокинетике, о чем свидетельствуют лучшее его всасывание в кишечнике, более высокая концентрация в плазме и длительный период полувыведения, а также усиленное проникновение в ткани. Противомикробная активность препарата in vivo усиливается за счет благоприятного характера его распределения с накоплением в тканях и органах в концентрациях, превышающих таковые в крови. Кроме того, важным аспектом механизма действия кларитромицина является способность к проникновению внутрь клетки, которая и обеспечивает ему преимущество при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами, размножающимися внутри клеток хозяина, в частности хламидиоза. В отношении 9 клинических и 2 лабораторных штаммов Chlamydia trachomatis кларитромицин примерно в 8 раз активнее эритромицина, что обеспечивает более удобное двукратное применение препарата в амбулаторной практике.

Рокситромицин - обладает высокой активностью в отношении хламидий, уреаплазм, микоплазм, гарднерелл. После приема внутрь концентрация его в крови достигает максимума через 1,5-2 часа, обладает малым количеством побочных эффектов. Он устойчив в кислой среде желудка. Высокие концентрации препарата определяют в тканях шейки матки, эндометрии, миометрии, маточных трубах, придат­ках яичек, предстательной железе. Он переносится макрофага­ми, повышает их хемотаксис и за счет этого повышает концентра­цию антибиотика в клетках очага воспаления (в 30 раз выше по сравнению с местным введением других антибиотиков). Выводится медленно, период полувыведения составляет 10-15 часов.

Спирамицин, как и другие макролиды, в настоящее время может рассматриваться в качестве средства выбора при лечении негонококковых уретритов, основными возбудителями которых являются хламидии и микоплазмы. При микоплазменной или хламидийной пневмонии спирамицин является средством 1-го ряда.

Джозамицина - макролидный антибиотик выгодно отличается от своих предшественников. Препарат не влияет на метаболизм печеночных ферментов. Вильпрафен не связывается с цитохромом Р450, важным компонентом метаболических систем печени. Также не отмечено влияния на другой важный печеночный фермент – НАДФ-цитохром-С редуктазу. Следовательно, не влияя на эти ферменты, джозамицин не оказывает действия на метаболизм других препаратов (в частности, теофиллина) при одновременном приеме. Джозамицин обладает стабильностью в желудочном соке и быстро всасывается в кровоток. Препарат распределяется во внесосудистом пространстве, где благодаря липотропности создается высокая концентрация в клетках и тканях. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час после приема препарата, период полувыведения составляет около 2 часов, а равновесное состояние концентраций в крови и тканях достигается на 2-4 день курсового лечения. Кроме того, данные по биодоступности препарата свидетельствуют о высоком уровне концентрации антибиотика внутри клеток, особенно в лейкоцитах, моноцитах и тканевых макрофагах, что является важным патогенетическим моментом. Джозамицин является высокоэффективным препаратом в отношении С.trachomatis.

Фторхинолоны. При лечении урогенитального хламидиоза препараты этой группы обычно рассматриваются как лекарственные средства второго ряда. Фторхинолоны являются синтетическими антимикробными средствами с широким спектром антимикробного действия. Фармакокинетические свойства фторхинолонов (высокая степень проникновения в ткани и клетки организма, быстрое развитие бактерицидного эффекта, создание высоких концентраций в макрофагах, стимуляция фагоцитоза) позволяют использовать их для лечения инфекций с внутриклеточной локализацией.

По результатам многочисленных исследований Комиссий FDA США из всей группы фторхинолонов только офлоксацин рекомендован для лечения негонококковых уретритов, вызван­ных С. trahomatis. Режим дозирования позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Его фармакокинетический профиль, быстрота всасывания (1-2 часа), биологическая доступность (более 95%), высо­кая концентрация в тканях и жидкостях организма (нередко кон­центрация препарата в тканях выше концентрации в крови) обес­печивают его высокую эффективность в отношении большинства возбудителей, в т.ч. С.trachomatis.

Моксифлоксацин - первоначально препарат был синтезирован и получил широкое распространение в пульмонологии для лечения инфекций дыхательных путей, однако результаты исследований показали его высокую эффективность и при инфекциях мочеполовой системы.

Современные схемы терапии урогенитального хламидиоза

Наиболее оправданными являются следующие схемы антибиотикотерапии [52, 53, 68]:

  • Азитромицин по 1,0 г каждые 7 дней (всего 3 г на курс);
  • Кларитромицин по 500 мг ежедневно в течение 10 дней (всего на курс 5 г);
  • Рокситромицин по 300 мг в сутки в течение 10 дней (всего на курс 3 г);
  • Спирамицин по 9 млн. МЕ. в стуки в течение 10 дней (всего на курс 90 млн. МЕ.);
  • Джозамицин по 1,0 г в сутки в течение 10 дней (всего на курс 10 г);
  • Доксициклин по 200 мг в сутки в течение 10 дней (всего на курс 2 г);
  • Офлоксацин по 800 мг в сутки в течение 10 дней (всего на курс 8 г);
  • Моксифлоксацин по 400 мг в сутки в течение 10 дней (всего на курс 4 г). 

Сравнительная стоимость схем терапии урогенитального хламидиоза 

Анализ минимизации затрат. Мы взяли за теорию, что эффективность вышеприведенных схем примерно одинаковая, поэтому вначале клинико-экономические расчеты мы построили на анализе минимизации затрат (СМА), которые имеют лишь поверхностные представления и известные ограничения в интерпретации [26]. Для СМА-анализа современных и наиболее часто используемых схем лечения урогенитального хламидиоза мы воспользуемся ценами из ФАРМИНДЕКСА (табл. 1) [46]. 

Таблица 1. СМА-анализ различных схем лечения урогенитального хламидиоза [46]

МННТорговое название, фирма производительСтоимость 1 грамма, $СШАКурсовая доза, граммСтоимость курса, $США
Доксициклин Юнидокс солютаб таб. 100мг №10,Yamanouchi/Ортат5,132 г10,26
Рокситромицин Рулид таб. 150мг №10, Roussel Laboratoires6,303 г18,90
Азитромицин Сумамед таб. п/о 500мг №3, Pliva8,463 г25,38
СпирамицинРовамицин таб. 3млн МЕ №10, Rhone-Poulenc Rorer 2,60*90**26,00
Джозамицин Вильпрафен таб. п/о 500мг №10, Heinrich Mack nachf.2,6210 г26,20
Офлоксацин Таривид таб. п/о 200мг №10, Aventis Pharma3,59828,72
Кларитромицин Клацид СР таб. ретард п/о 500мг №14, Abbott Laboratories7,085 г35,40
МоксифлоксацинАвелокс таб. п/о 400мг №5, Bayer AG17,434 г69,72

Примечание. МНН – международное непатентованное название; * - за 9 млн. МЕ, ** - курсовая доза в млн. МЕ. 

Данный СМА-анализ показывает лишь минимальные оптовые стоимости сравниваемых и широко рекомендуемых [52, 53, 68] схем лечения урогенитального хламидиоза без учета эффективности (излеченности) и смены терапии из-за неэффективности назначенной терапии. Однако мы можем увидеть, что наименее финансово-затратным было бы использование доксициклина, из группы макролидов у рокситромицина, а в группе фторхинолонов у офлоксацина (табл. 1). Вильпрафен находится в одной ценовой нише со спирамицином (Ровамицин), азитромицином (Сумамед) и имеет лучшие показатели стоимости по сравнению с кларитромицином (Клацид СР) и фторхинолонами – офлоксацином (Таривид) и моксифлоксацином (Авелокс).

Анализ эффективности  затрат (СЕА) схем терапии урогенитального хламидиоза. Для проведения анализа «стоимость/эффективность» (СЕА) мы воспользуемся проведенными клиническими исследованиями эффективности различных антибактериальных препаратов для лечения неосложнённых урогенитальных хламидиозов в России и других странах СНГ (табл. 2) [17, 22, 24, 27, 31, 35, 38, 41, 44, 45, 49, 55-57, 60-70, 72]. Для этого просчитаем эти исследования отдельно и для каждого препарата высчитаем CER (показатель «стоимость/эффективность») и сравним их друг с другом. Показатель «стоимость/эффективность» рассчитывается как отношение стоимости схемы терапии к ее микробиологическому эффекту и выражается в стоимость 1% эффекта (табл. 2).

Данный анализ (табл. 2) показал стоимость 1% эффективности без учета смены терапии (или продолжении терапии) для получения удовлетворительных анализов на хламидиоз. Из этих исследований и расчетов следует, что эффективность антибиотиков и разных схем применения различная:

1.      доксициклин (Юнидокс Солютаб) – эффективность 86,04-86,6%, а стоимость 1% эффективности от 0,10$ до 0,17$;

a.       наиболее эффективная схема  – прием 1-й дозы 200 мг, затем по 100 мг через 12 часов в течение 7 суток после еды [35] (86%, 8,21$ за курс);

2.      офлоксацин (Заноцин ОД) – эффективность 100%, а стоимость 1% эффективности 0,18$;

a.       наиболее эффективная схема – прием 800 мг после еды в течение 10 дней [57] (100%, 18,38$ за курс);

3.      азитромицин (Сумамед) – эффективность 78,04-96,1%, а стоимость 1% эффективности от 0,24$ до 0,30$;

a.       схема одна 1 г в 1-7-14 дни лечения [68] (96,1%, 25,38$ за курс);

4.      рокситромицин (Рулид) – эффективность 64,5-100%, а стоимость 1% эффективности от 0,26$ до 0,29$;

a.       наиболее эффективная схема – прием 150 мг два раза в день перед едой в течение 14 суток [70] (100%, 26,46$);

5.      спирамицин (Ровамицин) – эффективность 85-96%, а стоимость 1% эффективности от 0,27$ до 0,31$;

a.       наиболее эффективная схема – приём 3 млн. МЕ 3 раза в день в течение 10 дней [22] (96%, 26,00$ за курс);

6.      джозамицин (Вильпрафен) – эффективность 85,7-100%, а стоимость 1% эффективности от 0,29$ до 0,59$;

a.       наиболее эффективная схема – прием 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней [41] (95,5%, 26,20$ за курс);

7.      кларитромицин (Клацид СР) – эффективность 89-92,3%, а стоимость 1% эффективности от 0,38$ до 0,79$;

a.       наиболее эффективная схема – прием 1-й дозы 500 мг, затем по 250 мг через 12 часов в течение 10 суток [45] (92,3%, 35,40$ за курс);

8.      моксифлоксацин (Авелокс) – эффективность 91-97%, а стоимость 1% эффективности от 0,72$ до 0,77$;

a.      наиболее эффективная схема – прием 400 мг 1 раз в сутки после еды в течение 10 дней [65] (97%, 69,72$ за курс). 

Таблица 2. Показатели стоимости различных схем терапии неосложненного урогенитального хламидиоза у взрослых в расчёте на 1% эффективности

Торговое название пр-таМННСхема терапииМикро-биол. эффек-тивность при моно-инфекции (неослож-ненном хлами-диозе), %Исследование, год [ссылка]Стоим. курсаСтоим. 1% эффек-тивн., $
Юнидокс Солютабдоксициклин1-я доза составила 200 мг, затем по 100 мг через 12 часов в течение 7 суток внутрь после еды86,04Кисина В.И., 2000 [35]$8,21$0,10
Юнидокс Солютабдоксициклин0,1 г 2 раза в день, 2 недели87,7 (муж) и85,5 (женщин)(в среднем 86,6)Чеботарев В.В., 2003 [69]$14,36$0,17
Сумамедазитромицинпервый день – однократный прием 1 г препарата. Далее, на третий и пятый дни лечения однократно по 500 мг и на седьмой день терапии – 250 мг.78,04Тюкавкин В.В., 2001 [61]$18,86$0,24
Сумамедазитромицин1 г каждые 7 дней 3 недели96,1Чеботарев В.В., 2001 [68]$25,38$0,26
Сумамедазитромицин1,0 г однократно в 1-7-14-й дни89,6 (муж) и90,2 (жен)(в среднем 89,9)Чеботарев В.В., 2003 [69]$25,38$0,28
Сумамедазитромицин1,0 г препарата на 1-7-14-й дни лечения85,3Белоцерковцева Д.Д., 2003 [24]$25,38$0,30
Клацид СРкларитромицин1 г сут 10 дней89Рыжко П.П., 2004 [49]$70,80$0,79
Клацид СРкларитромицин10 дней в суточной дозе 500 мг92,3Потекаев Н.С., 1998 [45]$35,40$0,38
Рулидрокситромицин150 мг 2 раза в день перед едой в течение 2 нед100Шахтмейстер И.Я., 1999 [70] $26,46$0,26
Рулидрокситромицин300 мг в сут 10 дней64,5Хрянин А.А., 1998 [67]$18,90$0,29
Вильпрафенджозамицин1,5 г в сутки № 1092Юцковский А.Д., 2001 [72]$39,30$0,43
Вильпрафенджозамицин500 мг х 2 раза в день через 1 – 1,5 часа после еды в течение 10 дней 89,28Тюкавкин В.В., 2001 [61]$26,20$0,29
Вильпрафенджозамицин500 мг дважды в день в течение 10 дней85,7Тюкавкин В.В., 2000 [63]$26,20$0,30
Вильпрафенджозамицин500 мг х 2 раза в день через 1 - 1,5 часа после еды в течение 10 дней89,28Тюкавкин В.В., год не известен [62]$26,20$0,29
Вильпрафенджозамицинсуточной дозировке 1,5 г на протяжении 14 дней93,7Кузнецов А.В., год не известен [38]$55,02$0,59
Вильпрафенджозамицин500мг 2 раза в день в течение 12 дней86,4Soltz-Szots, 1989 [17]$31,44$0,36
Вильпрафенджозамицин500мг 3 раза в день в течение 8 дней100Soltz-Szots, 1989 [17]$31,44$0,31
Вильпрафенджозамицин500 мг 2 раза в день в течение 12 дней97,2Скрипкин Ю.К., 2000 [55]$31,44$0,32
Вильпрафенджозамицин1500 мг в сутки в течение 10 дней100Потекаев Н.С., 2000 [44]$39,3$0,39
Вильпрафенджозамицин500мг 2 раза в день в течение 10 дней95,5Малова И.О.,  2004 [41] $26,2$0,27
Вильпрафенджозамицин500 м г 2 раза в день в течение 12 дней92,2Скрипкин Ю.К., год не известен [56]$31,44$0,34
Вильпрафенджозамицин500 мг 3 раза в течение 10 дней100Галимова Э.Р.,  2002 [27]$39,3$0,39
Заноцин ОДофлоксацин800 мг назначался внутрь после еды,  по  1 таблетке 1 раз в сутки, 10 дней100Соколовский Е.В., год не известен [57]$18,38$0,18
Авелокс моксифлоксацинпо 400 мг 1 раз в сутки после еды в течение 10 дней97Халдин А.А. 2004 [65]$69,72$0,72
Авелокс моксифлоксацинпо 400 мг 1 раз в сутки после еды в течение 10 дней96Халдин А.А., 2002 [66]$69,72$0,73
Авелокс моксифлоксацинпо 400 мг 1 раз в сутки после еды в течение 10 дней91Трифонова Ю.П., год не известен [60]$69,72$0,77
Ровамицинспирамицин3 млн ЕД 3 раза в сутки в течение 10 дней, курсовая доза 90 млн ЕД.96Аковбян В.А., 1997 [22]$26,0$0,27
Ровамицинcпирамицин3 млн ЕД 3 раза в сутки в течение 10 дней, курсовая доза 90 млн ЕД.85Гомберг М.А., 1998 [31]$26,0$0,31

Рис. 2 Стоимость 1% эффективности наиболее клинически предпочтительных режимов

На рис. 2 представлена стоимость достижения 1% эффективности режимов лечения неосложненного урогенитального хламидиоза, дающих наивысшую эрадикацию. Наибольшая стоимость у Авелокса,  Клацида СР и Ровамицин, наименьшая – у Юнидокса Солютаб. Вильпрафен, Рулид и Сумамед имеют равные показатели.

Расчет показателя NNT. Для моделирования прогнозной стоимости возможно использовать параметр NNT равного 1/(эффективность вильпрафена минус эффективность сравниваемых препаратов), поставив целью определить количество курсов доксициклина, офлоксацина, азитромицина, рокситромицина, кларитромицина, спирамицина и моксифлоксацина для достижения сопоставимой с джозамицином эффективности при лечении неосложненного урогенитального хламидиоза. При этом мы взяли минимальные показатели эффективности сравниваемых препаратов (табл. 2) по наиболее эффективным схемам (см. выше). Для вильпрафена [41] - 95,5% эффективность, 26,20$ за курс.

Таблица 4. Расчет показателей NNT по сравнению с Вильпрафеном

Препарат

Стоимость курса

Эффективность, %

NNT к вильпрафену,стоимость ($/на 1 курс вильпрафена)

Юнидокс Солютаб

8,21$

86

3,45-28,36$

Сумамед

25,38$

96,1

1 – 25,38$

Клацид СР

35,40$

92,3

1 – 35,40$

Рулид

26,46$

100

1 – 26,46$

Ровамицин

26,00$

96

1- 26$

Вильпрафен

26,20$

95,5

-

Авелокс

69,72$

97

69,72$

Как видно из табл. 4 для получения равного с Вильпрафеном результата следует применить:

  • 3,45 курса Юнидокса Солютаб, что по стоимости составляет 8,21$ х 3,45 = 28,36$, и несколько превышает стоимость 1 курса Вильпрафена;
  • все остальные антибиотики, вследствие не отличающейся статистически значимо по эффективности от Вильпрафена, находятся в практически одинаковой с ним ценовой категории, за исключением Клацида СР и Авелокса, стоимость которых превышает стоимость Вильпрафена

Таким образом, Вильпрафен эффективнее назначать вместо Клацида СР и Авелокса. В остальных случаях экономичность Вильпрафена сопоставима со всеми другими изученными антибиотиками.

Основные выводы

Вильпрафен является клинически эффективным антибиотиком, обладающим высокой эрадикационной и противорецидивной активностью при урогенитальном хламидиозе.

Высокий индекс безопасности позволяет применять препарат у беременных, а также у лиц с плохой переносимостью всех остальных препаратов для лечения хламидиоза.

Клинико-экономическая экспертиза показала, что Вильпрафен является экономически оправданным средством терапии урогенитального хламидиоза, его фармакоэкономические характеристики дают преимущества перед оригинальными препаратами кларитромицина, моксифлоксацина и доксициклина.

Литература

  1. CDC Recommendation 2002. Diseases Characterized by Urethritis and Cervicitis // http://www.cdc.gov/STD/treatment/
  2. European STD Guidelines // Int. J. STD AIDS. – 2001. – Vol.12. (Suppl.3). – 102p.
  3. Handsfield H, Ronald A, Corey L. et al. Clin infect Dis 1992; 15 (Suppl. 1): 131–9.
  4. Hof S. // Deuts. Apoth. Zeit. — 1994. — Bd. 134, № 33. —S.26—31.
  5. Holmesctall K. K. // Sexually transmitted disease. — 1989. — Mc. Gaw Hill Book Соmp., New York, sec. ed.
  6. http://www.ott.ru/hlamid.html
  7. Jerant-Patic V., Zirarnov J., Vujkov V. et al. // Med. Pregl. — 1993. — Vol. 46, № 5—6. — P. 209—212.
  8. Koroku М., Kumamoto Y., Hirose T. et al. // Sex. Transm. Dis. — 1994. — Vol. 21, № 6. — P. 329—331.
  9. Landers DV, Sung ML, Bottles K. et al. Sex Trans Dis 1993; 20 (3): 121–5.
  10. Nuovo J, Melnicov J, Paliescheskey M. et al. J Am-Board Fam Pract 1995; 8 (1): 7–6.
  11. Paavonen J., Aine R., Teisala K. et al. Chlamydial endometritis // J. Clin. Pathol. – 1985. – Vol.38. – P.726–732
  12. Petersen E. E. // Fortschr. Med. — 1991. — № 24. — S.473—475.
  13. Petersen E. E. // Genitale Chlamydien - Infektionen. - Deutches Arzteblatt 92. — 1995. — Bd. 31. — S.205—210.
  14. Piura B, Savor B, Sarov I. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 18 (2): 117–21.
  15. Raulston JE. J Antimicrob Chemother 1994; 34 (5): 765–78.
  16. Sanders J. W., Hook E. W., Welsh L. E. et. al. // J. Clin. Microbiol. — 1994. — Vol. 32. — P. 24—27.
  17. Soltz-Szots et al. // Z. Hautkr. — 1989. — Bd. 64, № 2. — S.129—131.
  18. Stary A., Moritz A. J. // Akt. Dermatol. — 1985. — № 11. — P.204—207.
  19. WHO: Guide lines for the prevention of genital chlamydial infections. Genf, 21 April 1989.
  20. World Health Organization Working Group: Guidelines for the prevention of genital chlamydial infections. WHO Report EUR/ICP/CDS 199, 1989, Geneva, Switzerland.
  21. Аковбян В.А. Основные принципы и национальные стандарты лечения наиболее распространенных ИППП. Требования ВОЗ. Современные методы диагностики, терапии и профилактики ИППП и других урогенитальных инфекций: Сборник материалов рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров-гинекологов. М., 2000; с. 8–10.
  22. Аковбян В.А., Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А., Колесникова Н.Л., Дорохина О.В., Петренко Л.А. Ровамицин в лечении неосложненного урогенитального хламидиоза // Вестн. дерматол. — 1997. — № 1. — С.60—62.
  23. Башмакова М.А., Бочкарев Е.Г., Говорун В.М. и соавт. Хламидиоз. Современные подходы к диагностике и лечению. Практические рекомендации. – СПб: НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, 2004. – 46с.
  24. Белоцерковцева Д.Д., Буданов П.В. Применение азитромицина (Сумамеда)

 

Похожие статьи