Комбинированные конечные точки в клинических исследованиях: обзор публикаций
Ср, 19 Янв 2011
7477

Источник: От редакции. Комбинированные конечные точки в клинических исследованиях: обзор публикаций // Качественная клиническая практика, №1, 2010 г., стр. 39-53


Введение

Современная медицина, основанная на доказанном, использует, прежде всего, факты, полученные в специально спланированных клинических испы­таниях. Количество исследований, изучающих раз­личные практически важные проблемы современной клинической медицины, огромно. Новые сведения, способные изменить сложившиеся представления об оптимальных подходах к лечению больных, появляются постоянно, в то время как клинические рекомендации, призванные обобщить и проанализировать современное состояние проблемы и дать практикующему врачу простые инструкции, обнов­ляются достаточно редко. Кроме того, во многих слу­чаях накопленные факты противоречивы и мнения различных групп экспертов не совпадают. Наконец, в случаях, когда нет свидетельств о преимуществе того или иного подхода к лечению, врачам предлага­ется обсудить с больным имеющуюся доказательную базу и активно привлекать его к принятию решения. Всё это побуждает клинициста к самостоятельному анализу накопленных данных, который невозможен без знания принципов, позволяющих оценить значимость результата, полученного в том или ином клиническом испытании. Особую трудность представляет извлечение практического смысла из ре­зультатов исследований, предназначенных для оценки не одного клинически важного события, а совокуп­ности нескольких таких событий. Представленная ниже статья Питера Клейста 'Комбинированные конечные точки в клинических исследованиях. Совре­менные перспективы' (IntJPharm 2007; 21 (3); 187-198) может оказать существенную помощь в понимании результатов подобных исследований и в силу особой актуальности поднятых в ней проблем приводится без сокращений.

Автор комментария и перевода Явелов И.С., ФГУ НИИ физико-химической медицины, г. Москва.


Один из наиболее важных шагов в клиническом исследовании — это выбор показательной конечной точки, которая характеризует заболевание и адек­ватно оценивает эффект терапевтического вме­шательства. В идеале конечная точка должна быть клинически важной, легко измеряемой у всех изуча­емых больных, основанной на объективной оценке (т. е. свободной от предвзятости) и чувствительной к предполагаемому эффекту лечения [1]. Конечная точка может оценивать «твёрдый» клинический ис­ход (например, смерть или существенную заболева­емость, такую как инфаркт миокарда или инсульт), симптом (например, боль), тяжесть проявлений заболевания (например, состояние по классифика­ции Нью-йоркской ассоциации сердца [NYHA]) или суррогаты, для которых ранее была подтверждена взаимосвязь с клиническими исходами, такие как АД и уровень холестерина липопротеидов низкой плотности в крови (оба суррогаты встречаемости тя­жёлых сердечно-сосудистых осложнений). В отличие от «твёрдых» клинических конечных точек, исходы, которые менее тяжелы или имеют меньшее клиниче­ское значение, такие как лабораторные показатели, могут быть названы «мягкими» конечными точками.

Композитные (или комбинированные) конечные точки состоят из множества конечных точек, которые объединяются в новый единый исход, измеряемые по заранее оговоренному алгоритму [2]. Они могут включать различные клинические исходы, суррогат­ные исходы или их сочетание. Изучение комбиниро­ванных конечных точек в рандомизированных кон­тролируемых клинических исследованиях сегодня стало общепринятой практикой.

Использование комбинированной конечной точки в клиническом исследовании предлагает некоторые потенциальные преимущества, такие как меньший размер выборки, более короткое вре­мя до завершения исследования, суммарная оценка эффекта лечения если важен более чем один исход и считается «пригодной стратегией» для регистра­ции лекарственных средств [2]. Однако использова­ние комбинированных конечных точек может быть также связано с рисками и опасностями, особенно если надлежащим образом не соблюдаются базовые клинические и статистические требования.

1. Различные типы комбинированных конечных точек

Идея объединять данные или использовать ком­бинированную конечную точку, не нова. Хотя слия­ние иногда менее очевидно, мы часто объединяем данные; оценочные шкалы в психиатрии (например, Гамильтонская шкала оценки депрессии [3]) индексы тяжести заболевания (например, ACR20/ACR70 Аме­риканской коллегии ревматологов [4]) содержат многочисленные клинические измерения, которые объединяются в новую комбинированную точку. Об­щая смертность может состоять из сочетания смерти от различных причин. Даже оценка изменений про­должительности физической нагрузки, как это дела­ют при изучении сердечной недостаточности, в ко­нечном счёте, является сочетанием выживаемости, способности выполнять нагрузочную пробу и из­менение в продолжительности нагрузки [5]. В этой ситуации отдалённая оценка переносимости физи­ческой нагрузки, которая не может быть выполнена из-за смерти больного или его неспособности выпол­нить пробу из-за тяжести проявлений заболевания, может быть обозначена как нулевое значение. Это позволяет проанализировать данные по физической нагрузке, основываясь на реальном, а не «псевдо» принципе «по намерению лечить» или анализу с учё­том соблюдения требований протокола, и избежать искажений оценки результата физической нагрузки из-за влияния заболеваемости и смертности. Однако точка зрения называть этот подход к объединению информации «комбинированной конечной точкой» чрезмерна. Это, несомненно, клинически пригодный способ учёта отсутствующих данных в исследовании, но его следует отличать от проспективного подхода с применением комбинированной конечной точки с целью определить совокупный эффект лечения в клиническом испытании.

Объединение признаков и симптомов заболе­вания — например, оценочные шкалы (Гамильтон­ская шкала оценки депрессии [3] и Шкала оценки инвалидизации при тяжёлой травме головы [6]) или клинические индексы (такие как Критерии ответа ACR в ревматологии [4] и Индекс тяжести распро­странённости псориаза [7]) — первый тип комби­нированных конечных точек, которые широко при­менялись в клиническом исследовании и широко распространены многие годы. Они описывают про­должающийся процесс заболевания и используются в клинических исследованиях для оценки терапевти­ческого эффекта лечения, например, улучшение или меньшее утяжеление заболевания. Статистически мы смотрим на различия, обычно сравнивая изменения при окончании лечения против исходного состояния между тестовой и контрольной группами.

Второй тип комбинированных конечных точек, важность которого возросла и который в последние несколько лет был часто официально принят ис­следователями и фармацевтической индустрией, — «время до первого события». При этом «событием» является один из нескольких заранее определённых представляющих интерес исходов и оценка частоты многочисленных событий производится после опре­делённого периода лечения [8]. Недавнее одобрение нескольких серьёзных лекарственных средств было фактически основано на исследовании комбиниро­ванной конечной точки данного типа, в основном представляющей собой сочетание смертельных и не смертельных событий. В табл. 1 представлены некоторые опубликованные примеры различных комбинированных конечных точек с различными событиями, рассматриваемыми в качестве исходов [9-18]. Типичный пример — сочетание тяжёлой сте­нокардии, требующей острого вмешательства, ин­фаркта миокарда и смерти у исследованных больных с ишемической болезнью сердца. Концепция, кото­рая стоит за этим вторым типом комбинированной конечной точки — это профилактика событий, ко­торые указывают на определённую степень тяжести заболевания или его постепенное прогрессирование. Соответственно, статистический поход заключается в проведении анализа выживаемости, а не «поиск различий», как при первом типе комбинированной конечной точки.

Этот обзор ориентирован на второй тип комбини­рованных конечных точек и в нём обсуждаются раз­личные спорные вопросы, возникающие, когда эти конечные точки, учитывающие «время до события» применяются как переменные, характеризующие исход в длительных клинических исследованиях, предназначенных для определения эффективности терапевтического вмешательства. Обычно эти ком­бинированные конечные точки становятся первич­ным показателем в клиническом испытании.

2. Основания для использования комбинированной конечной точки

Таблица 1

Примеры увеличения частоты учитываемых событий в клиническом исследовании за счёт использо­вания комбинированной конечной точки

Терапевтическое показание

Изучаемый препарат

Компоненты комбинированной конечной точки

Ссылка в списке литературы

Артериальная гипертензия

Лозартан

Смерть, инфаркт миокарда, инсульт

9

Сердечная недостаточность

Валсартан

Смерть, остановка сердца с реанимацией, госпитализация с сердечной недостаточностью, внутривенная инотропная или вазодилатирующая терапия (>4 часов)

10

Острый коронарный синдром

Аторвастатин

Смерть, не смертельный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимацией, возобнов­ление ишемии миокарда с симптомами

11

Сахарный диабет, первичная профилактика

Росиглитазон

Смерть, возникновение диабета

12

Сахарный диабет, вторичная профилактика

Пиоглитазон

Смерть, не смертельный инфаркт миокарда, немая ишемия миокарда, инсульт, крупная ампутация ноги, острый коронарный син­дром, коронарная реваскуляризация, реваскуляризация сосудов ног

13

Диабетическая нефропатия

Ирбесартан

Смерть, удвоение исходной концентрации креатинина в плазме крови, конечная стадия заболевания почек

14

Трансплантация почек

Эверолимус

Смерть, потеря трансплантата, острое оттор­жение, подтверждённое биопсией, потеря для наблюдения

15

Ревматоидный артрит и профилактика желудочно- кишечных осложнений при применении НПВС

Мизопростол

Перфорация язвы, обструкция выносящего тракта желудка, гематемезис, мелена

16

Рак груди и лизирующие метастазы в кости

Памидронат

Частота заболеваний скелета: патологиче­ские переломы, облучение или операция на костях, сдавление спинного мозга, гиперкальциемия

17

Профилактика возобновле­ния психоза

Оланзапин

Достоверные изменения Короткой шкалы психиатрического ранжирования, повторная госпитализация

18

Примечание. НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

Первое основание для использования комбини­рованной конечной точки вместо одного исхода — это размер выборки. Чем более высокая частота собы­тий, являющихся конечной точкой, тем меньше число больных, необходимое для выявления эффекта ле­чения с достаточной статистической мощностью [19, 20]. Выдающиеся улучшения в медицинском лечении привели к продолжающемуся снижению смертности и заболеваемости при ряде распространённых забо­леваний. В результате, использование единственной конечной точки требует большого размера выборки и длительного периода наблюдения, что потенциаль­но ограничивает осуществимость клинического ис­следования. Более того, применение комбинирован­ной конечной точки может справиться с проблемой множественности (то есть проблемой множествен­ных сравнений), поскольку не требует введения по­правки на ошибку 1 типа [2]. Из-за более высокой статистической точности клинические исследования становятся меньшими по размеру и стоимости, и их результаты будут появляться раньше.

Второе основание относится к патофизиологии, поскольку заболевание может быть выражено в виде нескольких проявлений, каждое из которых является следствием одной и той же лежащей в основе при­чины [5]. Поэтому, если более чем один исход яв­ляется важным, комбинированная конечная точка может обеспечить суммарное измерение эффекта лечения. Например, исследование заранее определённых сердечно-сосудистых событий у больных с атеросклерозом. Другой пример, адресованный к многоплановости заболевания,— оценка событий, связанных с костями скелета (например, патологи­ческие переломы, необходимость облучения или хирургического вмешательства и сдавление спинного мозга) в исследованиях по профилактике или лече­нию метастазов в кости [17].

Третье, клиническое основание — оценка со­вокупного эффекта лечения. Значимые индиви­дуальные исходы могут делать различный вклад в совокупный исход или даже отклоняться в про­тивоположных направлениях в ходе исследования. Примером может служить и исследование LIFE (Вме­шательство лозартаном для уменьшения конечных точек при гипертензии) [9], в котором изучались антигипертензивные препараты лозартан и атенолол. В сравнении с атенололом лозартан продемон­стрировал снижение частоты инсульта, но оказал нейтральное воздействие на смертность и даже тен­денцию к увеличению частоты инфаркта миокар­да. Другие примеры связаны с инвазивными стра­тегиями лечения больных с коронарной болезнью сердца. В некоторых клинических исследованиях они снижали риск тяжёлой стенокардии и инфаркта миокарда по сравнению с консервативным лечени­ем, но одновременно увеличивали риск смерти [21, 22]. Подобные результаты также создают трудности при интерпретации и комбинированные конечные точки в этих случаях не дают возможности принять окончательное решение об эффекте лечения в целом.

Как уже упоминалось в разделе 1, другое огра­ничение при концентрации на единственном исходе может возникать в исследованиях с суррогатными или промежуточными конечными точками, такими как АД или толерантность физической нагрузки. Если анализ ограничивается больными, для кото­рых доступна оценка в конце периода наблюдения, те, кто умер или был исключён из-за особенностей клинического течения заболевания, игнорируют­ся [5]. Поэтому крайне важно анализировать дан­ные в подобных исследованиях согласно принципу «по намерению лечить» без исключения каких-либо больных из анализа.

Ещё одни пример игнорирования клинически важной информации — использование госпитали­зации в качестве конечной точки в исследованиях сердечной недостаточности с «отсечением» больных, которые умерли (т.е. больных с наихудшим прогно­зом) [1, 23]. Проблема, лежащая в основе упомяну­тых выше примеров в том, что может существовать конкурирующий риск между конечными точками, который способен маскировать или искажать эффек­ты лечения. Один из возможных путей справиться с этой проблемой конкурирующих рисков и надле­жащим образом оценить данные о заболевании — это проспективно определить комбинированную конеч­ную точку, которая включает «твёрдые» клинические исходы, такие как смерть [1].

3. Выбор комбинированной конечной точки

Выбор комбинированной конечной точки и её индивидуальных компонентов в клиническом ис­следовании должен включать следующие аспекты.3.1. Достоверность

Индивидуальные компоненты комбинирован­ной конечной точки должны быть значимыми; они должны представлять собой клинически важные ис­ходы или проверенные суррогаты для клинических исходов [19, 24, 25]. Свидетельства, полученные при анализе только одного компонента, должны поддер­живать констатацию эффекта лекарства, даже если другие компоненты не вносят вклада в окончатель­ный анализ [8].

При заболеваниях, потенциально угрожающих жизни, смертельный исход должен быть частью комбинированной конечной точки. Среди смертель­ных эпизодов, полностью объективной и свобод­ной от предвзятости можно считать только общую смертность. Смертельные конечные точки, такие как «сосудистая смерть» [26] или «аритмическая смерть» [27], отражающие смертность от определённого заболевания, могут маскировать более высокую смерт­ность от других причин [5, 25, 28]. Тем не менее, для исследований по эквивалентности и не более низкой эффективности (noninferiority) регуляторные ин­станции предпочитают более специфический компонент (например, смертность, связанную с опреде­лённым заболеванием) [29].

Любые (добавленные) не смертельные компонен­ты конечной точки в идеале должны демонстрировать ясное взаимоотношение с последующим итоговым исходом (например, смертью) в патофизиологическом каскаде событий [20]. С одной стороны, нет сомнений относительно клинической значимости компонентов конечной точки, которые включают необратимое по­вреждение ткани (такие как инфаркт миокарда или инсульт). Эти компоненты также напрямую важны для больного. С другой стороны, пригодность комби­нации общей смертности, необходимости в интуба­ции и механической вентиляции вместе с интенсификацией лечения кортикостероидами в исследовании больных с хронической обструктивной болезнью лёгких [24] сомнительно, поскольку решение о необ­ходимости применения кортикостероидов имеет небольшое значение [24]. Тем не менее, более высокая потребность в кортикостероидах указывает на утя­желение заболевания и потенциально связано с бо­лее серьёзными неблагоприятными эффектами. При такой точке зрения интенсификация лечения корти­костероидами может рассматриваться как имеющее значение для больного.

Некоторые клиницисты требуют, чтобы все ком­поненты комбинированной конечной точки имели одинаковое значение для больного [19, 25]. Однако это не всегда возможно. Более того, больные часто не могут оценить значимость суррогатных конечных точек, особенно если они бессимптомные и не влия­ют на качество жизни.

Так называемые суррогатные конечные точки стали менее привлекательными, когда не было по­казано, что лечение, подавляющее фактор риска также снижает риск крупных клинических собы­тий. Например, хотя желудочковая аритмия — фак­тор риска смерти у больных с инфарктом миокарда, в исследовании CAST (Исследование подавления сердечных аритмий) [31] было показано, что по­давление желудочковых аритмий с помощью ан­тиаритмических препаратов класса 1С не снижает риск смерти. В другом примере, лечение карведилолом продемонстрировало благоприятное влияние на выживаемость больных с умеренной и тяжёлой сердечной недостаточностью; однако при этом было только небольшое положительное воздействие на толерантность к физической нагрузке [32]. По­мимо возможной нечувствительности эргометрии к изменениям тяжести сердечной недостаточности, причина может заключаться в том, что воздействие карведилола на переносимость физической нагруз­ки может быть разбавлено благоприятным влияни­ем вмешательства на заболеваемость и смертность [33]. Способ, которым проводились нагрузочные тесты при наблюдении за больными и то, что ана­лиз ограничивался больными с полными данными о физической нагрузке (больные, получавшие пла­цебо, могли быть выброшены из-за утяжеления сер­дечной недостаточности) мог маскировать реальное влияние карведилола и стать источником предвзятости против препарата.

3.2. Правдоподобие

Ожидаемое влияние лечения на каждый ком­понент конечной точки должно быть одинаковым, основанным на биологическом правдоподобии. Это означает, что компонент, должен быть промежуточ­ной или конечной ступенью патологии заболевания, т.е. естественного течение заболевания. В конечном счёте, биологическое правдоподобие — это научное основание для использования комбинированной ко­нечной точки. В соответствие с этим регуляторные инстанции требуют, чтобы индивидуальные компо­ненты комбинированной конечной точки, как ожида­ется, демонстрировали одинаковый благоприятный ответ на лечение [29]. Предположение об одинаково­сти прямых эффектов лечения на все компоненты комбинированной конечной точки должно основы­ваться на предшествующем опыте, полученном в ис­следованиях аналогичного типа.

В качестве предостережения следует отметить, что концепция биологического правдоподобия в от­ношении всех компонентов конечной точки имеет некоторые слабые стороны (поскольку фармакологи­ческие эффекты лечения могут быть более комплекс­ными) и поэтому не всегда защищает от «неожидан­ного результата», когда индивидуальные исходы меняются в разных направлениях. Например, было показано, что аспирин (ацетилсалициловая кисло­та) уменьшает комбинированную конечную точку, включающую различные сердечно-сосудистые со­бытия, на 18%. Однако детальный анализ выявил снижение риска инфаркта миокарда на 44% и повы­шение риска инсульта на 22% с фактическим отсут­ствием влияния на сердечно-сосудистую смертность [34]. Если принять во внимание, что аспирин может вызвать кровотечение и за счёт этого повысить риск геморрагического инсульта, результат этого иссле­дования не является неожиданным. Таким образом, обеспечение совокупного клинического эффекта ле­чения, как оказалось, является сильным аргументов для комбинирования исходов, поскольку индивиду­альные компоненты могут отклоняться в противо­положные стороны в ходе исследования.

Добавление компонента, который может быть не чувствителен к лечению, способно разбавить об­щий эффект лечения, повысить изменчивость резуль­тата и вызвать потерю статистической мощности ис­следования [1,25,29]. Например, исследование UKPDS (Проспективное исследование диабета в Великобри­тании) критиковалось диабетическим сообществом за использование сочетания 14 компонентов первич­ной комбинированной конечной точки — некоторые из которых довольно редки у больных с сахарным диабетом типа 2, такие как осложнения со стороны глаз, — и важность некоторых находок оспаривалась [36]. Аналогично, плацебо-контролируемое исследование PROactive (Проспективное клиническое иссле­дование пиоглитазона в микроваскулярных собы­тиях) [13] по вторичной профилактике диабета типа 2 не дало статистически значимого результата при учёте первичной комбинированной конечной точки, состоящей из 8 компонентов (см. табл. 1). Однако, при учёте основной вторичной комбинированной конечной точки, включавшей только три компонен­та (смерть, не смертельный инфаркт миокарда и ин­сульт), могло быть продемонстрировано достоверное различие между пиоглитазоном и плацебо. Это вы­зывает дальнейшие вопросы, как много компонентов комбинированной конечной точки фактически по­лезны [25].

В добавление, нечувствительность индивиду­альных исходов к совокупному эффекту лечения затрудняет получение ясных результатов, особен­но при интерпретации исследований по не более низкой эффективности одного из вмешательств (noninferiority) [29]. С точки зрения регулирующих инстанций, не рекомендуется включать исходы, ха­рактеризующие эффективность и меру токсичности лекарства, в состав одной комбинированной конеч­ной точки [1, 37]. Соответственно, время до неуспеха лечения (time-to-treatment failure) редко применяет­ся для регуляторных целей, поскольку прекращение лечения из-за токсичности и добровольный выход больного из исследования не имеют прямого значе­ния для лежащего в основе патологического процесса или эффективности терапии [19, 37, 38]. Например, использование стандартного цитотоксического пре­парата в качестве средства сравнения обеспечивает преимущество в выживаемости, но только ценой тяжёлых побочных эффектов, приводящих к мно­гочисленным случаям прекращения лечения. Не токсичное исследуемое лекарство может иметь до­стоверно большее время до неуспеха лечения, чем препарат сравнения, только за счёт меньшей часто­ты выбывания больных из исследования. В итоге по­лученные данные не могут продемонстрировать, что изучаемый препарат эффективен и не поддерживают одобрение лекарственного средства [37, 38].

Однако эти соображения не означают, что инфор­мация о безопасности препарата не полезна. Напро­тив, она может иметь большое значение для оценки общего соотношения эффективности и безопасности лечения. С клинической точки зрения не всегда есть смысл проводить различие между эффективностью и безопасностью. Например, невозможно отграни­чить эффективность от безопасности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности. То, что разграничение эффективности и безопасности не приносит пользы, может быть ещё одной причиной для комбинирова­ния конечных точек.

3.3. Частота и вес компонентов конечной точки

Если комбинированная конечная точка состо­ит из крупных событий, таких как смерть, инфаркт миокарда и инсульт, разделение этих отдельных исходов имеет меньшее значение. Все они важны для больного. Однако исследование аспирина [34], описанное в разделе 3.2, уже продемонстрировало трудности интерпретации результатов исследова­ния: насколько значим общий результат, т.е. комбинированный исход, если принять во внимание отсутствие благоприятного воздействия на более важные исходы (смерть, инсульт) [39]? Проблема интерпретации результатов усугубляется, когда более редкий «твёрдый» клинический исход, такой как смерть, комбинируется с более частыми «мяг­кими» конечными точками [40].

В исследовании IDNT (Исследование ирбесартана при диабетической нефропатии) [14] первичная комбинированная конечная точка включала общую смертность, удвоение концентрации сывороточного креатинина и конечную стадию заболевания почек. Последнее событие в свою очередь было комбиниро­ванным, включая увеличение концентрации креати­нина в сыворотке крови (>6 мг/дл) в качестве одного из компонентов. Общий благоприятный эффект ирбесартана в сравнении с амлодипином фактически основывался на лабораторных показателях; ирбесартан достоверно предупреждал повышение креа­тинина в сыворотке крови, что составляло основную долю событий среди компонентов комбинированной конечной точки. При этом снижение частоты конеч­ной стадии заболевания почек при использовании ирбесартана не достигало статистической значимо­сти (если учитывалось АД) и смертность, наиболее значимая конечная точка, не различалась меду груп­пами лечения.

Другой пример — это исследование TIME (Ис­следование инвазивного против медикаментозного лечения у пожилых больных) [22], в котором сопо­ставлялось инвазивное и консервативное лечение пожилых больных с хронической стенокардией. Частота комбинированной конечной точки (смерть, не смертельный инфаркт миокарда и госпитализация с острым коронарным синдромом) было достоверно ниже при выполнении реваскуляризации миокарда. Однако, это произошло только за счёт выраженно­го различия в частоте госпитализаций, которая со­ставляла до 75 % от всех событий в группе больных, которые лечились консервативно. С другой стороны, в группе инвазивного лечения было в 2 раза больше смертей. Как следует интерпретировать эти резуль­таты? И как следует информировать больных, когда они выбирают между консервативным и инвазивным лечением [24]?

Третий пример предоставляет исследование DREAM (Оценка уменьшения диабета с использо­ванием препаратов рамиприл и росиглитазон) [12], в котором розиглитазон сопоставлялся с плацебо у больных с нарушенной гликемией натощак или нарушенной толерантностью к глюкозе. Первичной конечной точкой в этом исследовании была сумма случаев вновь возникшего диабета и смерти. Высоко достоверное снижение частоты комбинированной конечной точки на росиглитазоне (относительное снижение риска на 6 % по сравнению с плацебо) про­изошло исключительно за счёт уменьшения частоты возникновения впервые диагностированного диабе­та, который составлял 93 % от всех учитываемых со­бытий. Низкая частота смерти была сопоставимой в обеих группах больных. Критический вопрос за­ключается в том, что отражают эти данные, всего лишь маскирование проявлений заболевания (роси­глитазон — это препарат, снижающий уровень глю­козы), задержку начала диабета, или на самом деле профилактику [41]? С другой стороны, «твёрдая» конечная точка (смертность) не изменилась и более высокая частота распространённых сердечнососуди­стых событий при активном лечении почти достигла общепринятого уровня статистической значимости [42].

Отдавая дань уважения выбору комбинирован­ной конечной точки, следует осознавать проблемы, которые могут возникнуть, когда она содержит как «твёрдые», так и «мягкие» конечные точки, особенно если последние встречаются намного чаще. Какова в действительности важность «мягких» конечных точек, таких как лабораторные показатели, если более важные исходы не изменяются, или даже под­вергаются негативному воздействию? Недавно опу­бликованный обзор Ferreira-Gonzalez и соавт. [40] продемонстрировал, что интерпретация сердечно­сосудистых исследований с комбинированными конечными точками часто осложняется большим диапазоном клинического значения и величины эффекта лечения среди отдельных компонентов ко­нечной точки. Менее значимые компоненты в целом встречаются часто и в большей степени изменяются под влиянием лечения [40]. Одно из решений может заключаться в присвоении каждому компоненту определённого веса, который отражает его относи­тельную тяжесть по сравнению с другими компонен­тами, например, посредством субъективного ран­жирования или объективных критериев [1, 43, 44]. Однако этот подход едва ли когда-то использовался.

Регуляторные инстанции требуют, чтобы кли­нически более важные конечные точки по крайней мере, не менялись в отрицательную сторону [29]. Не­благоприятное влияние на один или более компонен­тов, в особенности, свидетельствующих о большей степени тяжести заболевания, не должно маскиро­ваться комбинированной конечной точкой из-за вы­раженного благоприятного воздействия на её остальные составляющие.

4. Проведение исследования с использованием комбинированной конечной точки

Наиболее важная проблема, связанная с исполь­зованием комбинированных конечных точек, имеет отношение к необходимости наблюдения больных, пока не наступит смерть или не закончится период наблюдения при отсутствии событий [1, 5, 8]. Боль­ные, перенёсшие не смертельный инфаркт миокарда, всё ещё способны иметь инсульт или множественные инфаркты миокарда, или могут умереть в последую­щем. Исследования, в которых не требуется, чтобы больные оставались в клиническом испытании по­сле возникновения не смертельного события [45], «отсекают» клинически важную информацию, что в последующем делает невозможным надлежащий анализ всех компонентов комбинированной конеч­ной точки. Пример возникающих трудностей при неполном периоде наблюдения за больным даёт ис­следование COMPANION (Сравнение медикамен­тозного лечения, стимуляции и дефибрилляции при сердечной недостаточности) [46] с первичной комби­нированной конечной точкой, включавшей смерть или госпитализацию по любой причине. Четверть больных из группы медикаментозного лечения было исключено из исследования из-за имплантации ком­мерчески доступных приборов в связи с аритмией или сердечной недостаточностью. Многие из этих больных были госпитализированы, однако регуляр­ного наблюдения для оценки смертности не было. В противоположность, частота исключения из иссле­дования в группах больных с кардиостимулятором или кардиостимулятором/дефибриллятором состав­ляла только 6 и 7 %, соответственно. Осознавая высокую частоту выбытия больных в ходе исследования в фармакологической группе контроля, исследова­тели попытались собрать информацию о них вплоть до окончания исследования. Тем не менее, оконча- тельный исход остался неизвестным у 9 % из этих больных (против 1 % в двух других группах).

Требование наблюдать больных, как запланиро­вано, также приложимо к исследованиям с не только клиническими событиями в качестве конечной точ­ки. Все оценки, такие как функциональный статус или повторные нагрузочные пробы в исследованиях сер­дечной недостаточности, должны проводиться, как запланировано в протоколе, вне зависимости от кли­нических событий или прекращения использования исследуемого лекарственного средства (при условии, что это оправдано с учётом клинического состояния больного). В противном случае адекватный анализ комбинированной конечной точки, которая включа­ет как клинический исход, так и функциональную оценку, проведён быть не может. В исследованиях необходимо строго следовать принципу «по намере­нию лечить», чтобы обеспечить непредвзятую оценку эффективности и безопасности лечения.

Кроме того, при использовании различных ме­тодов проведения исследования, сравнение различ­ных клинических испытаний может быть невозмож­ным. Два исследования, спланированных для оценки сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, связанных с использование блокаторов кальциевых каналов в сравнении с мочегонными и опубликован­ные одно за другим в одном номере журнала Lancet — INSIGHT (Вмешательство как цель при лечении гипертензии) [47] и NORDIL (Северное исследование дилтиазема) [48] — являются примером этой труд­ности. В обоих исследованиях сообщалось об очень похожей комбинированной конечной точке, но раз­ным способом. Читатель публикации результатов ис­следования NORDIL мог, например, найти, как много больных имели инсульт, поскольку сообщалось обо всех инсультах вне зависимости от того, было это первым событием или нет. Подобные данные в иссле­довании INSIGHT ясно представлены не были. Опу­бликованные результаты этого исследования указы­вали только, как много больных достигло первичной конечной точки из-за инсульта. В итоге результаты двух исследований с лёгкостью сравнить нельзя.

Ещё один важный вопрос при проведении ис­следований с комбинированной конечной точкой — как измеряются не смертельные события [25]. Если комбинированная конечная точка содержит смер­тельные и не смертельные события, объективности оценки этих конечных точек разная. Смертельные события верифицировать намного легче. Компонен­ты конечной точки, которые требуют субъективного суждения (например, находки на ЭКГ или результа­ты рентгенологического обследования) по своей сути подвержены предвзятости. Поэтому необходимо стандартизовать оценку конечных точек, например, с использованием центральной лаборатории и/или «ослеплённого» комитета по рассмотрению конечных точек, как это рекомендуется недавними рекоменда­циями Американских и Европейских регуляторных инстанций [49, 50]. Следующие два примера демон­стрируют, насколько важным может быть подобный комитет для получения независимых и непредвзя­тых результатов. Первичной конечной точкой в ис­следовании TRIM (Угнетение тромбина при ишемии миокарда) [51] была сумма случаев смерти, инфаркта миокарда, рефрактерной или возобновляющейся стенокардии. Комитет по оценке конечных точек изме­нил оценку событий, произошедших в исследовании у 28% больных [28]. В аналогичном исследовании антагониста гликопротеинов Ilb/IIIa тромбоцитов PERAGON-B (Антагонист Ilb/IIIa в тромбоцитах для снижения событий при остром коронарном син­дроме в сети глобальной организации В) [53] оценки инфаркта миокарда исследователями и комитетом по клиническим конечным точкам не совпадали у 23 % больных. Это подчеркивает, что стандарти­зованная оценка с помощью комитета по конечным точкам необходима для получения надёжных дан­ных, особенно в исследованиях, которые охватывают различные географические регионы и особенности клинической практики. В исследовании TRIM ко­митет по оценке конечных точек уменьшил число больных с инфарктом миокарда или рефрактерной стенокардией на 13,6% [51].

В заключение, относительный эффект лечения может изменяться после пересмотра конечной точ­ки. В исследовании эптифибатида у больных с неста­бильной стенокардией PURSUIT (Тромбоцитарный гликопротеин Ilb/IIIa при нестабильной стенокар­дии: подавление рецептора с использованием лече­ния интегрилином) [54] абсолютный и относитель­ный эффекты препарата по сравнению с плацебо были меньше при использовании частоты инфаркта миокарда по данным специального комитета, чем по результатам определения исследователями.

5. Анализ и представление отчёта о комбинированных конечных точках

Комбинированная конечная точка обычно яв­ляется первичной конечной точкой исследования, особенно когда цель клинического испытания за­ключается в оценке эффективности [29], но может также быть и вторичным исходом. Как и при других рандомизированных контролируемых исследованиях, анализ клинических испытаний, использующих комбинированную конечную точку, должен быть заранее определён в протоколе (поправках) или отдель­ном плане статистического анализа. Это предпосыл­ка для статистических выводов. Ретроспективный анализ (post hoc) не позволяет осуществить какую-либо значимую интерпретацию и не принимается регулирующими инстанциями. Точное определение комбинированной конечной точки с её компонен­тами и анализом, данное заранее, самое позднее — до того как любая информация, имеющая отношение к лечению, будет раскрыта, дополнительно сохраняет научную целостность исследования. Например, ис­следование PROactive [13] критиковалось за введение новой основной вторичной конечной точки в глав­ной публикации результатов [55], которая не была определена заранее в предшествующих публикаци­ях замысла исследования и плана оценки эффектив­ности [56]. На исследователей оказывали давление, предлагая разъяснить, что эта конечная точка на са­мом деле была определена заранее в плане анализа исследования [37]. Исследование EURO РА (Европей­ское исследование по снижению сердечных событий периндоприлом при стабильной коронарной болезни сердца) [58] — это другой пример, когда первичная конечная точка была изменена во время исследова­ния, с объяснением в публикации, почему это было сделано, но без указания, что результаты промежуточного анализа не играли какой-либо роли в этом отношении.

5.1. Общие требования

Как и при других плацебо-контролируемых ис­следованиях, данные о комбинированной конеч­ной точке должны анализироваться в соответствии с принципом «по намерению лечить», т. е. у всех боль­ных, которые были рандомизированы. Это подраз­умевает, что больные будут наблюдаться до смерти или планового прекращения исследования в случае отсутствия событий, и что будет собираться инфор­мация о каждом компоненте комбинированной ко­нечной точке (см. раздел 4). Потеря больных при на­блюдении и пропущенные данные могут привести к такой же предвзятости, как и анализ только слу­чаев, соответствовавших требованиям протокола. При наличии существенного количества больных, потерянных при наблюдении, проведения анализа «по намерению лечить» не предоставляет достаточ­ной уверенности в адекватности полученного резуль­тата [59].

Для анализа комбинированной конечной точки, также как и при использовании единственного собы­тия, учитываемые события должны быть сопряжены с соответствующим материалом, то есть аналогич­ной эталонной популяцией больных. Не существует установленного стандарта для выбора такой попу­ляции и в опубликованных исследованиях приме­няются различные подходы, например, оценка риска (с общим количеством рандомизированных больных в качестве меры такого соответствия) или расчёта шансов (с использованием больных без события в ка­честве меры соответствия).

Если любая конечная точка, комбинированная или нет, сопоставляется с применением теста log- rank или регрессионной модели Кокса, полученная оценка относительного эффекта лечения не является ни риском, ни отношением шансов, но отношением встречаемости двух событий, выраженным как чис­ло событий на единицу «человек-время подвержен­ности риску». Результат должен выражаться таким способом, чтобы обеспечить возможность сравнения с другими исследованиями и избежать предвзятости при мета-анализе [60, 61]. Отношение встречаемости этих событий (часто называемое как относительный риск), по более позднему допущению не зависит от времени (если только эффекты лечения, зависящие от времени, в явной форме не рассматриваются при анализе). Также логично сообщать об абсолютной ча­стоте событий, которая, как обычно предполагается, является постоянной. Однако недавние длительные исследования ингибиторов циклооксигеназы-2 по­казали, что может быть также важным оценивать эффекты лечения, зависящие от времени [62, 63].

5.2. Специфические требования

Частота каждого компонента конечной точки, ожидаемая в ходе исследования, должна быть оце­нена заранее и должна обсуждаться в разделе прото­кола, посвящённом анализу результатов клиническо­го испытания. Надлежащая оценка также является предпосылкой для правильного расчёта размера вы­борки. Если один из компонентов будет возникать очень редко, по сравнению с другими событиями, его пригодность может быть поставлена под вопрос.

Важный вопрос в конце исследования — это какой вклад вносит индивидуальные компоненты в состав комбинированной конечной точки, и какой компонент является источником различий между группами. Поэтому необходимо оценить, влияет ли лечение на все компоненты комбинированной конеч­ной точки или только на единственный исход. Регу­лирующие инстанции требуют, чтобы как минимум не было негативного влияния на клинически более важные компоненты, и, следовательно, также ожидают, что все компоненты комбинированной конечной точки будут проанализированы раздельно [2, 29].

Анализ индивидуальных компонентов конечной точки должен отражать, прежде всего, общую часто­ту каждого из них (анализ «по намерению лечить» у всех больных для всего периода наблюдения), т. е. долю больных с каждым компонентом комбиниро­ванной конечной точки за какой-либо промежуток времени, а также частоту, с которой каждый ком­понент появляется в качестве первого события. Оба анализа необходимы для оценки того, не дви­жутся ли отдельные исходы в одном направлении и существуют ли различия, связанные с лечением, в отношении возникновения первого учитываемого события [29]. Более того, рекомендуется определить каждый из компонентов комбинированной конечной точки как вторичную конечную точку [19]. Хороший пример предоставления полной информации ясным способом — это публикация исследования ACTION (Исследование исходов коронарной болезни сердца с нифедипином GITS) [64] (см. таблицы III и IV в ори­гинальной публикации).

Окончательного ответа на вопрос, как точно по­ступать с двумя или более исходами у одного боль­ного, нет.

Как уже обрисовано в разделе 3.1, в качестве смер­тельного события в составе комбинированной конеч­ной точки рекомендуется использовать смертность от всех причин, а не от какой-то определённой при­чины [5,8]. «Отсечение» больных, умерших от других причин, может стать причиной предвзятого сужде­ния в пользу лечебного вмешательства. Например, в исследовании DINAMIT (Исследование дефибрил­лятора после острого инфаркта миокарда) [65], про­демонстрировано 8 % увеличение общей смертности при имплантации кардиовертера-дефибриллятора после инфаркта миокарда, хотя при этом отмечалось высоко достоверное уменьшение смертности от арит­мии. Только для исследований по эквивалентности и не более низкой эффективности (noninferiority) оценка смертности, связанной с определённой при­чиной, является более традиционным подходом и по­этому предпочитается регуляторными инстанциями [29].

Как уже коротко упоминалось в разделе 2, дно из оснований для использования комбинированной конечной точки — это избежать проблем конкурен­ции рисков. Однако метод представления данных по комбинированной конечной точке с использо­ванием кривых выживаемости может также стать источником предвзятости. Если первичный исход в исследовании — это время до возникновения события, то наиболее широко распространённым ме­тодом представления результатов является построе­ние кривых Каплана-Майера. Он показывает долю больных, у которых произошло и не произошло учитываемое событие после рандомизации. Кривые Каплана-Майера позволяют оценить выживаемость или выживаемость без событий во времени, даже если больные на каком-то этапе выпали из анализа или изучались на протяжении различных периодов вре­мени. Поскольку учитываемое событие не наступает у всех больных до окончания периода наблюдения, время выживаемости для этих больных цензурируется, то есть точкой «отсечения» является окончание периода наблюдения. Кривые Каплана-Майера по­казывают ступень до времени, когда возникает учи­тываемое событие и её форма отражает уменьшение доли больных без события со временем. При этом на форму кривой не влияет цензурирование.

Вместе с тем, выживаемость без учитываемых со­бытий может быть представлена кривыми Каплан-Майера только в случаях, когда в состав комбини­рованной конечной точки входит смертность от всех причин, т. е. когда событие с наивысшим иерархиче­ским уровнем, такое как смертность, не «отсекает­ся». Это может быть проиллюстрировано сочетанием смертности и госпитализации как часто используе­мой комбинированной конечной точки при сердеч­ной недостаточности. Возможны 4 различных исхода:

  1. больной умер, но никогда не был госпитали­зирован;
  2. больной был госпитализирован и умер при последующем наблюдении;
  3. больной был госпитализирован и ещё жив к окончанию периода наблюдения;
  4. больной не умер и не был госпитализирован.

В основе обоих компонентов, смерти и госпита­лизации, лежит конкурирующий риск (т. е. они не мо­гут рассматриваться как независимые события, по­скольку больной, который умер, уже не может быть госпитализирован). Соответственно, возможно пред­ставить кривые Каплана-Майера для комбинирован­ной конечной точки или для смертности, но не от­дельно для госпитализации с «отсечением» смертей [5]. Если кажется, что лекарство не влияет на смерт­ность, но несомненно снижает риск госпитализа­ции, не исключено, что данный эффект обусловлен сдвигом от внутригоспитальной к внегоспитальной смерти (когда у больных больше нет времени, чтобы оказаться в стационаре). Один этот факт может объ­яснить более низкую частоту госпитализаций [5,23], что не имеет отношения к вопросу о выживаемости без госпитализации. Таким образом, единственный эффект, на который можно перейти от исхода «го­спитализация и смерть», это «смерть без госпитали­зации».

Если больные с наихудшим исходом «отсекают­ся», это не приводит к изменению формы кривой Каплан-Майера; которая таким образом отражает не адекватную информацию и вызывает неверную интерпретацию при окончательном анализе. Поэто­му представление не смертельных событий в кривых Каплан-Майера с цензурированием смертей бес­смысленно.

Конкурирующие риски не представляют пробле­мы, когда для сравнения отдельных событий между группами лечения используется тест log-rank или ре­грессионная модель Кокса. Другой возможный путь обращения с конкурирующими рисками — это про­стое сообщение о встречаемости событий на единицу человек-время, сопряжённое с риском учитываемого события.

5.3. Промежуточный анализ и раннее прекраще­ние исследования

Если комбинированная конечная точка, включа­ющая смертность и другие не смертельные события, является первичной переменой в длительном иссле­довании заболевания, потенциально угрожающего жизни, исходя из этических соображений, должен проводиться промежуточный анализ смертности [66, 67]. Исследование может быть досрочно прекра­щено при выявлении либо вреда, либо достоверной пользы вмешательства. Однако при последнем сце­нарии (достоверно более низкая смертность в груп­пе вмешательства) предполагается, что смертность является одной из первичных конечных точек или, по крайней мере, определена заранее в протоколе как один из возможных критериев для прекращения ис­следования [2, 8]. Иначе регуляторные инстанции могут расценить это как игру случая, особенно если преимущество в смертности в итоге не поддержива­ется данными первичной конечной точки и, в худшем случае, стать причиной отказа в регистрации пре­парата. Дебаты между Американским агентством по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), его консультативным советом и исследователями о карведилоле даёт пример дискуссии, которая может воз­никнуть [68,69]. Неожиданной находкой в основных клинических исследованиях стало преимущество в смертности у больных с сердечной недостаточно­стью, получавших карведилол. Однако первоначаль­но FDA намеревалось отказать в одобрении препа­рата по данному показанию, поскольку смертность не было определена как конечная точка.

Верификация не смертельных компонентов ча­сто требует времени, особенно если вовлечён комитет по оценке конечных точек, что делает мониторирование комбинированных конечных точек менее воз­можным. К тому же, промежуточный анализ ком­бинированных конечных точек может переоценить пользу и недооценить риск, особенно если наименее значимые исходы могут быть основанием для ранне­го прекращения исследования из-за преимущества, связанного с изучаемым способом лечения [70, 71]. Соответственно, регулирующие инстанции не реко­мендуют преждевременно прекращать исследова­ние из-за преимущества вмешательства, если только «твёрдый» клинический исход не стал убедительным [2,66].

6. Выводы и рекомендации

При использовании комбинированной конечной точки можно сделать клиническое исследование более осуществимым, но не гарантирует больший «успех», чем оценка единственного исхода. В исследовании MIRACLE [11] результат анализа комбинированной конечной точки — к счастью для исследователей — оказался чуть лучше, чем заранее определённый уро­вень статистической значимости, в основном за счёт только одного её компонента (уменьшения частоты возобновления ишемии, требующей госпитализа­ции). В исследовании CAPRICORN (Контроль вы­живаемости после инфаркта миокарда карведилолом при дисфункции левого желудочка) [72] первичная единственная конечная точка, смертность от всех причин, была изменена в ходе исследования на две первичные конечные точки — смертность от всех причин и суммы общей смертности и госпитализа­ции с сердечно-сосудистым заболеванием. Причина заключалась в более низкой смертности, чем перво­начально ожидалось в этом исследовании. Конеч­ные результаты были абсолютно неожиданными: в то время как различия по старой конечной точке, в конце концов, достигли статистической значимо­сти, новая комбинированная конечная точка досто­верно не изменилась.

Не существует проблем или есть минимальные проблемы с интерпретацией данных, когда индиви­дуальные компоненты комбинированной конечной точки гомогенны по клиническому значению. Сте­пень, с которой вмешательство влияет на каждый из них, обычно имеет небольшое значение. Однако, проблемы возникают в случаях, когда индивиду­альные компоненты различаются по клинической важности. Как показано ранее, результаты влияния вмешательства на компоненты комбинированной конечной точки могут различаться [34], что ослож­няет интерпретацию исследования. Эта проблема усугубляется, когда комбинируются редкая «жёст­кая» и частая «мягкая» конечные точки [40]. Если клинически более важный компонент встречается очень нечасто, внимание должно быть направлено на индивидуальные составляющие, а не на комбини­рованную конечную точку. В этих случаях даже более полезно изучать единственный исход, а не комбини­рованную конечную точку.

С клинической точки зрения, может быть умест­ным объединять «твёрдые» и «мягкие» конечные точки в единую комбинированную, в тех случаях, когда «мягкие» конечные точки являются клиниче­ски важными, демонстрируют надлежащую связь с окончательным исходом заболевания и, как ожи­дается, подвергнутся уменьшению риска, по вели­чине аналогичному другим компонентам комбинированной конечной точки. Тяжёлая стенокардия, требующая вмешательства, важна для больного. Лабораторный показатель, такой как концентрация креатинина в сыворотки крови у больных с диабе­том и нефропатией, напротив, имеет мало оснований для применения, поскольку существует много дру­гих факторов, вносящих вклад в смертность у этой группы больных помимо почечной недостаточности [24]. Также не имеет смысла комбинировать смерть и другие конечные точки, если они могут изменить­ся в противоположном направлении, например, при исследовании инвазивных и хирургических вме­шательств, от которых можно ожидать увеличения смертности. В этих случаях также более оправдано оценивать единственный исход, что может служить лучшим основанием для принятия клинического решения.

Более чем треть опубликованных исследований, использующих комбинированную конечную точку, включающую смертность, дали положительный ре­зультат, хотя компонент, учитывающий смертность не внёс в это никакого вклада [19]. Например, было показано, что ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa уменьшают сумму случаев смерти, инфаркта мио­карда и рефрактерной стенокардии, но без снижения смертности и ощутимого влияния на другие компо­ненты комбинированной конечной точки [19, 73]. Положительный результат в отношении комбини­рованной конечной точки можно приложить только к совокупности изучавшихся событий [74].

Несколько лекарственных средств было, таким образом, одобрено на основании результатов изуче­ния комбинированной конечной точки, при отсут­ствии данных о снижении смертности. Например, сердечная недостаточность стала показанием для применения валсартана на основании только умень­шения частоты госпитализаций, входящей в состав комбинированной конечной точки наряду со смер­тностью [10].

Следующие рекомендации должны помочь оце­нить значение опубликованных данных с использо­ванием комбинированных конечных точек, особенно включающих смертность в качестве одного из ком­понентов.

  • Необходима тщательная оценка необходимо­го числа возникших событий в отношении каждой конечной точки и вклада, который вносят индивидуальные компоненты в сово­купный эффект. Опубликованные абстракты иногда содержат не адекватные утверждения или выводы. Явно не адекватна констатация «в сравнении с ускоренным введением тка­невого активатора плазминогена, первичное стентирование уменьшает смертность, часто­ту рецидива инфаркта миокарда, инсульта или повторной реваскуляризации целевого сосуда», поскольку смертность в соответ­ствующем исследовании была очень низкой и фактически три смерти в группе стентирования и две смерти в группе тканевого акти­ватора плазминогена внесли вклад в первич­ную комбинированную конечную точку [75].
  • Необходим детальный анализ официальных показаний к препаратам (например, слова, которые используются для официальных показаний, и какой научный базис послужил причиной для того, чтобы было получено одобрение для маркетинга). В исследовании LIFE [9] благоприятное влияние на комби­нированную конечную точку, включавшую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, было, в основном, обусловлено уменьшением риска смертельного и не смертельного инсульта, что поддерживает только утверждение о пользе в снижении риска инсультов [78].
  • Промоционный материал от фармацевтиче­ских компаний, производящих лекарства, мо­жет не адекватно отражать результаты исследований с использованием комбинированной конечной точки. Необходимо подтверждение, что не сделано неприемлемых утверждений относительно смертности.
  • Комбинированная конечная точка может также быть неправильно использована при проведении исследования. Пока исследование продолжается, конечные точки, для которых имеется тенденция к позитивному изменению, могут быть объединены в комбинированную конечную точку, которая в итоге достоверно изменится. По этой причине чи­татель публикации должен, например, уста­новить, была ли первичная комбинированная конечная точка определена заранее (то есть в предшествующей публикации замысла исследования) или была изменена во время клинического испытания. Если произошло последнее, основания для такого изменения должны быть ясно описаны.

Таблица 2

Принципиальные требования для использования комбинированной конечной точки в клиническом исследовании

Выбор компонентов конечной точки

Проблемы замысла исследования

Анализ и отчёт

·        Клиническая значимость

·        Значение для больного

·        Биологическое правдоподобие

·        Чувствительность к влиянию лечения

·        Более важные компоненты

·        не должны негативно меняться на фоне лечения

·        Продолжение наблюдения всех боль­ных после первого события

·        Где необходимо: оценка в централь­ной лаборатории или с участием комитета по конечным точкам

·        Анализ «по намерению лечить» для всех рандомизированных больных

·        Сообщение о событиях, связанных с характером изучаемой патологии

·        Раздельный анализ всех компонен­тов комбинированной конечной точки

·        Адекватное обращение с конкури­рующими рисками

·        Смертность от всех причин пред­почтительнее смертности, связан­ной с определённой причиной

 

Заключение

Применение комбинированных конечных точек предоставляет некоторые преимущества, такие как большая точность и как следствие меньший размер выборок, что делает клинические исследования более эффективными. К тому же, их использование может иметь смысл для изучения эффектов лечения, когда более, чем один исход является клинически значи­мым. Сталкиваясь с прогрессивно уменьшающейся частотой неблагоприятных исходов при многих за­болеваниях, в частности в кардиологии, мы можем ожидать, что комбинированные конечные точки ста­нут даже более важными в будущем.

Однако, применение комбинированных конеч­ным точек делает необходимым обеспечить достаточ­ную меру уважения, как к необходимым требовани­ям, так и ограничениям. В табл. 2 представлен обзор принципиальных требований для выбора, изучения и анализа комбинированной конечной точки. По мнению автора, следует особенно выделить следую­щие аспекты:

  • Все компоненты комбинированной конечной точки должны иметь клиническое значение.
  • Должен строго соблюдаться принцип «по на­мерению лечить», т. е. все рандомизированные больные должны наблюдаться до смерти или планового прекращения лечения и не долж­ны «отсекаться» как «закончившие исследова­ние» после возникновения первого события.
  • Все компоненты комбинированной конеч­ной точки необходимо проанализировать раздельно. Важно видеть, все ли индивидуальные конечные точки изменяются в одном направлении, и какой компонент в итоге от­ветственен за результат.

В будущем было бы желательно улучшить стан­дарты по проведению и анализу исследований, в ко­торых используется комбинированная конечная точка. Регуляторные руководства, такие как руко­водство Международной конференции по гармо­низации (ICH) Е9 по статистическим принципам для клинических исследований [2] не содержат некоторых требований (например, что все боль­ные с первым не смертельным инфарктом миокар­да нуждаются в дальнейшем наблюдении и что все компоненты комбинированной конечной точки следует определить как вторичные конечные точки [19]). Заявление CONSORT [77] тоже должно быть дополнено рекомендациями по сообщению резуль­татов исследования с комбинированной конечной точкой. В соответствии с данными Ferreira-Gonzales и соавт. [40], треть опубликованных результатов исследований сердечно-сосудистых заболеваний не предоставляют информации о влиянии лечения на все компоненты комбинированной конеч­ной точки.

Следует держать в уме основную цель клиниче­ского исследования, в котором используется комби­нированная конечная точка: оно должно, в конечном счёте, решить медицинскую проблему и поддержать принятие клинического решения. Статистическое удобство или невозможность достичь соглашения при изучении отдельного исхода, не являются хоро­шим основанием для подобного рода исследований.

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: http://www.clinvest.ru/part.php?pid=195

 

Похожие статьи