Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей
Ср, 23 Янв 2002
3297

Источник: Леонова М.В., Ефременкова О.В. Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №1, стр. 14-22


В повседневной практике для большинства врачей основным источником проблем остаются острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей. Прежде всего, из-за их распространенности. Вряд ли существенно можно повлиять на такие предрасполагающие факторы, как социальная активность пациента, загрязнение воздуха, холод­ный климат и прочее, однако стимуляция местного иммунитета слизистых оболочек может поставить надежный заслон на пути ряда инфекций или привести к их абортивному течению. Одним из препаратов для усиления иммунного барьера является ИРС19 (Солвей Фарма, Франция). Это первый препарат, полученный в результате лизиса различ­ных бактерий, применяемый в форме назального аэрозоля как при острых, так и при хронических бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей. Препарат получают путем лизиса патогенных микроорганизмов, таким об­разом, чтобы сохранялись важнейшие антигенные детерминанты наиболее частых возбудителей респираторных ин­фекций. В целом ряде исследований была показана клиническая эффективность ИРС19 при профилактическом назна­чении и при лечении респираторных инфекций у детей и взрослых.

Вдыхаемый воздух согревается и увлажняется в носовых ходах. Турбулентность воздушного потока и грубые волоски в передних отделах носовых ходов спо­собствуют оседанию крупных частиц пыли, в других же отделах полости носа происходит фильтрация бо­лее мелких частиц, до 6 мкм в диаметре. В носовых раковинах воздушный поток становится ламинарным и скорость его падает. Процесс согревания и увлажне­ния воздуха, а также оседание частиц, проходят более эффективно, так как слизистая оболочка в области но­совых раковин богата сосудами по сравнению с нижележащими отделами дыхательных путей. Поверхнос­тный эпителий состоит из реснитчатых и бокаловид­ных клеток, подслизистых желез и слоя слизи. Эта слизь в результате работы ресничек продвигается по направлению к носоглотке, где воздушный поток ста­новится больше; эпителий слущивается и заглатыва­ется. Примерно каждые 10 мин слой слизи обновля­ется. Придаточные пазухи носа также выстланы рес­нитчатым эпителием, секретирующим слизь, и откры­ваются в средние или верхние носовые ходы. Аденои­ды на задней стенке носоглотки и миндалины у основания языка непосредственно связаны с работой мукоцилиарного транспорта и потоком воздуха. Это ме­стоположение усиливает их защитные свойства [1].

Слизь содержит гликопротеины, которые обеспечи­вают ее вязкостно-эластические свойства. Кроме того, в ней содержатся лизоцим и секреторный IgA. Секре­торный IgA представляет собой димер, состоящий из двух мономеров ковалентно связанных с секреторным компонентом, что предохраняет иммуноглобулин от деструкции [1,8]. Период его биологической полужиз­ни составляет 6 дней. Он не способен связывать комплемент или вызывать его активацию. Функция этого им­муноглобулина - предохранять слизистые поверхности тела от проникновения микроорганизмов в ткани. Он обладает способностью связывать токсины и вместе с лизоцимом проявляет бактерицидную и антивирусную активность. IgA действует как агглютинатор микроорганизмов и нейтрализатор токсинов, ингибируя связы­вание вирусов и бактерий с поверхностью слизистых оболочек, и таким образом ингибирует их репликацию [1]. Для предупреждения проникновения патогенных микроорганизмов слизистая оболочка обладает авто­номной иммунной системой, компонентами которой являются местные В- и Т-лимфоциты, макрофаги, а также продукты их секреции.

Местная иммунная система, ответственная за защи­ту инфекций на поверхности слизистых оболочек, под­вергается различным нарушениям [8]. Наряду с первич­ным нарушением иммунной системы вторичные нару­шения являются наиболее частой причиной хроничес­ких рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Риск инфекций особенно повышается в силу того, что факторы, ответственные за нарушение мукоцилиарной системы, одновременно ухудшают и иммунную защи­ту. Это касается ингаляционных и инфекционных па­тогенных факторов. При дисбалансе в системе имму­нитета макроорганизма под действием бактерий может произойти угнетение иммунной системы продуктами секреции бактерий и эндотоксинами, освобождаемы­ми процессе бактериолизиса. При этом иммуностимуляции, усиливающейся с ростом числа бактерий, про­тивостоит ими обусловленная иммуносупрессия. В ме­ханизме иммуносупрессии лежит сниженная способ­ность лимфоцитов периферической крови человека к репарации ДНК и накопления повреждений ДНК, что приводит к генетической нестабильности. Это длитель­ный процесс, усиливающийся под влиянием антибак­териальной терапии. Он может быть ослаблен при при­менении иммуномодуляторов. При отсутствии имму­нологической поддержки возникает опасность разви­тия рецидива и угроза перехода заболевания из острой формы в хроническую. С учетом этого обстоятельства представляется целесообразным иммунопрофилактика и иммунотерапия с помощью препаратов, содержащих бактериальные антигены. Такая терапия должна про­водиться в каждом случае заболевания респираторной инфекцией. Если все же врачом принимается решение о проведении антибиотикотерапии, то иммунотерапия абсолютно необходима во избежание возникновения иммунологической недостаточности ятрогенной при­роды [9].

ИРС19 - один из препаратов, созданных для коррек­ции местного иммунитета. Это первый лизат из бакте­рий в форме аэрозоля для введения через нос, приме­няемый как при острых, так и хронических бактериаль­ных инфекциях верхних дыхательных путей. Препарат содержит антигенные детерминанты наиболее частых возбудителей респираторных инфекций (19 штаммов): Streptococcus pneumoniae I, II, III, V, VIII, XII; Streptococcus pyogenes A, C, G; Streptococcus faecalis D (S19), D (S105); Micrococcus pyogenes; Gaffkya tetragena; Neisseria catarrhalis; Neisseria flava; Neisseria perflava; Haemophilus influenzae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella catarrhalis.

Для лизиса микроорганизмов используется ориги­нальная биологическая методика, позволяющая полу­чать растворимые и неденатурированные антигены с сохранением специфических свойств каждого штамма. Эти антигенные детерминанты не являются патоген­ными. На слизистой оболочке они стимулируют мест­ные защитные иммунные реакции, идентичные реак­циям, вызываемым живыми возбудителями. ИРС19 обладает десенсибилизирующим действием: он содер­жит элементы полипептидной структуры, введение ко­торых в организм препятствует образованию сенсиби­лизирующих антител, обнаруживаемых при аллергии, вызываемой микробами.

Учитывая специфику анатомии, физиологии и им­мунологических условий носоглотки, был выбран и путь введения ИРС19 - через слизистую оболочку верхних дыхательных путей. Слизистая в этой области имеет огромную поверхность, интенсивно снабжена крове­носными и лимфатическими сосудами. Будучи очень активной физиологически, она образует входные ворота для большинства инфекций и служит своего рода мес­том сбора бактерий.

Основными механизмы действия ИРС19 направле­ны на увеличение числа иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке; индукцию специфических секреторных антител класса IgA (sIgA); образование защит­ного слоя из sIgA на поверхности слизистой оболочки; повышение активности макрофагов. Таким образом, препарат стимулирует специфические и неспецифичес­кие реакции иммунной защиты [5, 9].

Препарат назначается с профилактической целью, а также с лечебной, пациентам с инфекциями верхних дыхательных путей (ринит, ринофарингит, евстахиит, отит, ларингит, гайморит и т.д.).

Обзор клинических исследований препарата ИРС19. Рядом клинических исследований, проведенных в РФ, была показана эффективность препарата ИРС19 в ле­чении заболеваний верхних дыхательных путей, что клинически выражалось в уменьшении тяжести забо­левания, ускорении выздоровления и сокращении сро­ков заболевания.

В 2000 г. на базе СПб НИИ уха, горла, носа и речи МЗ РФ и поликлиники №38 г. Санкт-Петербурга было проведено исследование оценки эффективнос­ти ИРС19 в лечении острых ринофарингитов [13]. В исследование было включено 40 добровольцев. 26 из них получали терапию препаратом ИРС19 в течение недели по 4-5 доз в каждый носовой ход. Контрольная группа из 14 человек не получала препарата. Прово­дился контроль венозной крови и носового секрета в 1, 3-й и 7-й день лечения. Эффективность лечения оценивалась в ходе осмотра пациентов, анализа рино- и фарингоскопической картины и температуры тела, а также по лабораторным показателям (СОЭ, концен­траций интерлейкинов - 10 и — 4, а также интерферонов периферической крови - а и - у, и концентраций sIgA, IgM, IgG1-4 и С3 компонента комплемента в но­совом секрете [6, 11]. Результаты исследования пока­зали применение ИРС19 сопровождается быстрой нормализацией температуры тела, вызывает достоверное снижение концентрации интерлейкинов - 10 в сыворотке крови уже к 3-м суткам (на 43,5%), а на 7-е сутки - на 63,7%; в группе ИРС19 концентрация интерферона-у достоверно снижалась к 3-м суткам - на 52%, а к 7-м - на 38,5%, в то время как в контрольной группе к 3-м суткам уровень интерферона-у в сыво­ротке крови нарастал на 4%, а к 7-м - сокращался на 23,6% от исходного, предшествовавшего лечению. Кроме того, уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови снижался от исходной точки к 3-м суткам на 5%, а к 7-м-на 25% (р<0,01). В контрольной группе концентрация интерлейкина-4 в сыворотке крови снижалась к 3-м суткам на 29%, а к 7-м - на 65% (р<0,001 в обоих случаях по сравнению с исходной точкой). Сывороточная концентрация интерферона-а претерпевала сходную динамику как в экспериментальной, так и в контрольной группе; на протяжении 7-дневного наблюдения в обоих случаях она снижа­ется на 38-41%. Повышение эффективности гумо­рального иммунного ответа под действием ИРС 19 подтверждается результатами оценки концентрации СЗ компонента комплемента в носовом секрете; к 7- м суткам показатели концентрации возрастали на 48% относительно контроля.

На базе кафедры оториноларингологии РГМУ в 2000 г. было проведено исследование эффективности при­менения препарата ИРС19 для профилактики респираторных инфекций у людей, часто и длительно боле­ющих воспалительными заболеваниями верхних дыха­тельных путей [12]. Была отобрана группа из 23 пациентов от 15 до 60 лет (средний возраст 34,2±1,59 лет), у которых в анамнезе имелись указания на повторные, 2-3 раза в год (в среднем 2,4±0,39) респираторные ин­фекции в течение предыдущего года. В исследования не были включены пациенты с органическими изме­нениями в полости носа и глотки, требующие хирурги­ческого лечения (хронический синусит, искривление перегородки носа, гипертрофический ринит, хроничес­кий тонзиллит и др.), а также пациенты с верифициро­ванной бактериальной, пищевой или лекарственной аллергией.

Иммунизация была начата в осенние месяцы (сен­тябрь-октябрь), препарат ингалировали по одному разу в каждый носовой ход 2 раза в день (утром и вече­ром) в течение 2 недель. Испытуемые отметили хоро­шую переносимость препарата, лишь два человека ука­зали на легкое раздражающее действие ингаляции, проявившееся чиханием, невыраженным и быстро преходящим ощущением заложенности носа. После проведенной 2-недельной иммунизации у большин­ства (19 чел.) в течение 4 мес. респираторные инфек­ции не отмечались. У четырех пациентов в этот пери­од наблюдались острые респираторные заболевания, однако протекали они легче, и выздоровление насту­пило в более короткие сроки. Начиная приблизитель­но с 3-4 месяцев после проведенной иммунизации ее эффективность постепенно снижалась, и это прояви­лось возобновлением у пациентов респираторных за­болеваний, частота которых, однако, не достигла по­казателя предыдущего года. В результате среднее количество респираторных заболеваний в данной груп­пе за год составило 1,8-0,17 (р<0,05).

На той же базе проводилась оценка эффективно­сти препарата ИРС19 при лечении 22 больных (от 7 до 56 лет) с воспалительными заболеваниями верх­них дыхательных путей [12]. Из них 15 человек с ост­рыми заболеваниями (7 больных с острым ринитом и ринофарингитом, 3 человека с острым фаринголарингитом, по 2 - с катаральным риносинуситом и ка­таральной ангиной, 1 больной с острым катаральным отитом) и 7 - с обострением хронического воспале­ния в области верхних дыхательных путей (2 больных с хроническим пристеночно-гиперпластическим синуситом, 3 - с хроническим гиперпластическим фа­рингитом, у 1 - с хроническим катаральным и у 1 - хроническим гнойным средним отитом-мезотимпанитом). Препарат назначался по 1 дозе 3-5 раз в день до исчезновения симптомов воспаления, обычно 8­10 дней. Абортивного течения удалось добиться у 4 больных (по 2 человека с острым ринитом и фаринголарингитом). Хорошие результаты были получены у 8 человек (4 с острым ринитом и ринофарингитом, 2 с катаральной ангиной, по 1 больному с острым ринофарингитом и катаральным средним отитом) - у них заболевание протекало легче и завершилось в среднем на 2-3 дня быстрее обычного. Удовлетвори­тельные результаты отмечены у 3-х больных (1 боль­ной с острым ринитом и 2 - с катаральным синуси­том), у которых процесс полностью разрешился лишь при дополнении ее комплексной традиционной те­рапией. При острых заболеваниях препарат оказался высоко эффективным у тех больных, которые нача­ли лечение в первые сутки, а лучше - в первые часы заболевания. Хорошие результаты получены также у 4 больных, ранее (4-6 месяцев назад) проводивших иммунопрофилактику препаратом ИРС19. Менее ре­зультативным лечение оказалось при его начале в поздние сроки, в разгар заболевания - у этих боль­ных процесс приобретал вялое, затяжное течение. Полученные результаты показали, что при проведе­нии профилактики воспалительных заболеваний вер­хних дыхательных путей у лиц, часто и длительно бо­леющих, иммунокорректор ИРС19 обладает высокой эффективностью, однако однократной иммунизации бывает достаточно лишь на 3-4 месяца, после чего ее целесообразно повторить. Показана также высокая эффективность препарата при лечении больных с острыми респираторными инфекциями и обострени­ем хронических заболеваний ЛОР-органов, однако лечение следует начинать, насколько это возможно, в ранние сроки.

На базах кафедры детской оториноларингологии педфака РГМУ проводилось контролируемое исследо­вание, в ходе которого оценивался лечебный и профилактический эффект, в условиях как поликлиник так и стационара [3]. В исследование было включено 55 больных с острыми синуситами (29 мальчиков, 26 девочек) в возрасте от 1 года до 13 лет. 20 из них отно­сились к категории часто болеющих, все они состояли на учете у районных оториноларингологов по поводу патологии лимфоглоточного кольца (гипертрофия аде­ноидных вегетаций, небных миндалин различной сте­пени выраженности). Дети с легкими и среднетяжелыми формами острого синусита лечились амбулаторно, с тяжелыми - в условиях стационара. Препарат

ИРС19 добавляли к базовому лечению основного за­болевания (полусинтетические пенициллины, мест­ные сосудосуживающие средства, физиотерапия, са­нирующие пункции верхнечелюстных пазух) по схеме 1-2 распыления в оба носовых хода 1-2 раза в день. Контрольная группа включала 55 детей с диагнозом «острый синусит» примерно такого же возрастного и полового состава. Эти дети получали только базовую терапию без препарата ИРС19. Эффективность пре­парата у детей основной группы оценивали по срокам нормализации общего клинического состояния, эн­доскопической картины полости носа, показателей общих клинических анализов крови и мочи. О тяжес­ти синусита судили по данным рентгенологической картины, УЗИ, результатам диагностической пункции, данным микробиологического исследования секрета полости носа и показателей специфического иммуни­тета (sIgA, IgA, IgG) в слюне в разные сроки наблюде­ния. У 89% констатировано выздоровление, у 11% - улучшение. У 81% больных с гнойными формами ус­тановлено выздоровление, у 19% - улучшение. В основ­ной группе число койко-дней, проведенных больны­ми в стационаре, по сравнению с контрольной груп­пой, получавшей стандартную терапию, было меньше, как и число пункций верхнечелюстных пазух. У 9 боль­ных с острым синуситом, входящих в основную груп­пу, было выявлено сопутствующее заболевание - ост­рый средний отит. У этих детей были получены от­личные результаты лечения. При этом у 2 детей была гнойная форма среднего отита, у 7 - катаральная. Курс лечения, достаточный для полного выздоровления, составил 7-8 дней. По данным катамнестического оп­роса родителей и осмотра детей через 3 месяца после окончания применения препарата из 55 детей: 41 ре­бенок не заболел на фоне сезонного подъема заболеваемости, причем все дети посещали массовые детс­кие учреждения (школы, детские сады): 8 детей пе­ренесли заболевание в более легкой, чем обычно, форме.

С.А.Каргаполов, И.А.Тузанкина и соавт. в 2000 г. на базе отдела клинической иммунологии Областной дет­ской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга про­вели клинико-лабораторное иммунологическое иссле­дование эффективности препарата ИРС19 в группе из 38 детей (от 3 до 14 лет) с диагнозами: хронический риносинусит, хронический тонзиллит, рецидивирующий бронхит [16]. Причем более чем у половины детей отмечалось сочетание двух или трех диагнозов.

Курс состоял из интраназального приема препарата по одной дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в те­чение 14 дней. Лечение проводилось в стадии ремис­сии или в стадии реконвалесценции. Клиническое и ла­бораторное обследования проводились дважды - до ле­чения и через 3 месяца после окончания курса. Они включали клиническую оценку состояния ребенка, определение характера, тяжести заболевания, частоты и длительности рецидивов, необходимость применения антибиотиков. Лабораторные тесты оценки состояния иммунной системы включали общий анализ перифе­рической крови, определению популяций и субпопу­ляций лимфоцитов, определение концентрации в сы­воротке крови иммуноглобулинов классов A, M, G, определение спонтанной и стимулированной активно­сти нейтрофилов. При первичном обследовании у всех детей были выявлены различные признаки снижения иммунной защиты.

Частота рецидивов - два и более раза в течение трех месяцев - наблюдалась у 86,5% в группе получающих ИРС19 (в среднем 2,4). Среднее количество дней бо­лезни составляло соответственно 33 и 26 за 3 месяца до лечения; среднее количество дней приема анти­биотиков - 9 и 12.

При анализе лабораторных данных у большинства детей было выявлено снижение количества иммунокомпетентных клеток, их регуляторных субпопуляций. Показатели нейтрофильного фагоцитоза (процент фа­гоцитирующих нейтрофилов, фагоцитарное число, аб­солютное количество фагоцитирующих нейтрофилов) в исходных данных были различны, но у 87% детей констатировалось истощение функционального резер­ва этих клеток, выявляемое в тестах спонтанного фа­гоцитоза. Повторное лабораторное обследование про­водилось через 3 месяца для оценки эффективности терапии.

Анализ применения данных препаратов дал следу­ющие результаты. В группе детей, получающих ИРС19, удалось снизить среднее количество рецидивов и обо­стрений в 2,5 раза (с 2,4 до 0,9) среднее количество дней болезни в 3,3 раза (с 33 до 10). У 41% детей вообще не было рецидивов, а еще у 41% наблюдался 1 рецидив.

Если до лечения у 86% детей длительность рециди­вов составляла более 15 дней, то после курса ИРС19 рецидивы продолжительностью более 2 недель были лишь у 15% детей.

Снизилась и средняя продолжительность заболева­ния. Если до лечения 75% детей имели продолжитель­ность заболевания более 15 дней, то после лечения этот показатель составил 6%. Применение данных препара­тов позволило в 3 раза снизить продолжительность ан­тибактериального лечения.

73% детей после приема ИРС19 не нуждались в ан­тибактериальной терапии при последующих обостре­ниях, так как они протекали в значительно более лег­кой форме (тогда как до применения ИРС19 лишь 5% детей лечились без антибиотиков).

Анализ иммунологических показателей детей, при­нимавших ИРС19, не выявил достоверных изменений иммунокомпетентных клеток. Достоверно увеличи­лась концентрация ^М в сыворотке крови, из пока­зателей нейтрофильного фагоцитоза отмечалась нормализация количества фагоцитирующих нейтрофилов.

И.И. Балаболкин и соавт. (Научный центр здоро­вья детей РАМН, Москва) оценили использование препарата ИРС19 для профилактики интеркуррентных респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой [17]. Было обследовано 40 детей в возрасте от 3 до 15 лет с бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными респираторными инфекциями: 30 детей получали ИРС19 в сочетании с базисной противовоспалительной терапией, 10 детей составили конт­рольную группу. У 30 детей в возрасте от 3 до 15 лет, страдающих атопической формой бронхиальной аст­мы, легкое течение болезни отмечалось у 3, среднетяжелое — у 24, тяжелое — у 3 детей. У 6 больных бронхи­альной астме сопутствовал атопический дерматит, у 18 — аллергический ринит. У 10 детей был диагностиро­ван хронический тонзиллит, у 8 - при клиническом об­следовании выявлены признаки бронхиальной инфек­ции (бронхит), у 2 - повторные отиты. Развитие брон­хиальной астмы у 15 пациентов было связано с сенси­билизацией к аллергенам домашней пыли, у 11 — к Dermatophagoides pteronyssinus и у 4 - к Dermatophagoides farinae. Острая респираторная инфекция вызывала обострение бронхиальной астмы у всех больных со средней частотой 6,5±0,5 в год.

ИРС19 применяли интраназально по 1 ингаляцион­ной дозе в каждую половину носа в течение 1 мес. Лече­ние ИРС19 проводилось на фоне противовоспалитель­ной терапии инталом или тайледом у детей при легком и среднетяжелом течении заболевания и ингаляционны­ми глюкокортикостероидами (Бекотид, Аликсотид, Пульмикорт) - при тяжелом. Контрольную группу соста­вили 10 детей с бронхиальной астмой, получавшие толь­ко базисную (противовоспалительную) терапию. В те­чение 6 мес. после лечения в основной и контрольной группах регистрировались число обострений заболева­ний ЛОР-органов, частота интеркуррентных острых рес­пираторных вирусных заболеваний, а также средняя про­должительность острого периода инфекционных забо­леваний и обострений бронхиальной астмы.

Исследовались уровни иммуноглобулинов классов А, M, G в сыворотке крови и секреторных IgA1 и IgA2 в слюне методом радиальной иммунодиффузии по Manchini с помощью антисывороток (Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.И. Габрического).

Уровень общего IgE в сыворотке определялся мето­дом иммуноферментного анализа (ELISA) с использо­ванием реактивов набора «ДИА-ПЛЮС» (НПО «Био­технология).

У части больных исследовался также состав микро­флоры слизи носа и зева стандартными микробиоло­гическими методами.

Важным терапевтическим эффектом применения ИРС19 было снижение частоты и длительности интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций у детей в основной группе в 2 раза (р<0,05) и обостре­ний бронхиальной астмы в 1,3 раза.

Применение ИРС19 способствовало снижению ча­стоты обострения хронической инфекции верхних ды­хательных путей у детей с бронхиальной астмой в 3 раза (р<0,001), причем продолжительность их уменьшилась в 1,8 раза (р<0,001). В контрольной группе детей с брон­хиальной астмой, получавших только базисную тера­пию, существенного снижения респираторной заболе­ваемости отмечено не было.

Кроме того, на фоне лечения ИРС19 повышались содержание IgG в сыворотке крови и уровень IgA2 в слюне. В основной группе после завершения лечения отмечалось снижение содержания общего IgE в сыво­ротке крови у 18 детей, отсутствие динамики - у 10 де­тей, незначительное повышение - у 2 пациентов. Уров­ни IgM и IgA в сыворотке крови существенных измене­ний не претерпевали.

Исследование состава микрофлоры у больных брон­хиальной астмой детей показало, что количество пато­генной флоры после лечения ИРС19 снизилось. Умень­шилось число больных, выделявших Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, увеличилось количество выделителей сапрофитной флоры. Исходя из этих данных, можно полагать, что терапевтический эффект ИРС19 в значительной мере опосредуется на уровне изменений микробиоценоза верхних дыхательных путей и что это, вероятно, связа­но с изменениями в иммунном ответе.

Побочных действий при применении препарата ИРС19 не наблюдалось.

По согласованию с Комитетом здравоохранения Москвы, в начале декабря 2000 г. для проведения не­специфической профилактики ОРЗ у детей дома ребен­ка №2 Северо-Западного административного округа Москвы был использован препарат ИРС19, предостав­ленный фирмой Солвей Фарма в качестве благотвори­тельной помощи [18]. Следует отметить, что в этом доме ребенка находились дети с различной патологией, большинство - с диагнозами: перинатальная энцефалопа­тия, недоношенность, ДЦП, а также с генетическими нарушениями и ослабленным иммунитетом.

ИРС19 применяли по обычной схеме: 1 доза пре­парата распылялась в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 2 недель детям в возрасте от 3 мес до 3 лет. Курс неспецифической профилактики полу­чили 80 детей.

В качестве внешней контрольной группы были выб­раны воспитанники дома ребенка №6 Центрального административного округа Москвы (49 детей), не по­лучавшие профилактические препараты, а группой внутреннего контроля являлись дети из дома ребенка №2 (31 человек), среди которых препарат не использо­вался. Профилактическая эффективность препарата оценивалась но частоте заболеваний гриппом и ОРЗ среди детей, получавших и не получавших препарат (ко­личественно и в показателях на 100 детей).

Анализ проведенной работы показал, что в эпиде­мический сезон 2000-2001 гг. заболеваемость гриппом и ОРЗ среди детей, не получавших профилактический препарат (ИРС19), была высокой и не имела достовер­ных различий с уровнем заболеваемости в предыдущий эпидемический сезон 1999-2000 гг. (100,0 и 95,7 на 100 детей соответственно).

Помимо профилактической эффективности препа­рата была изучена ответная реакция организма на вве­дение ИРС19. С этой целью в течение двух недель проводилось медицинское наблюдение за детьми, полу­чавшими препарат. Какие-либо необычные общие и местные реакции и осложнения не были зарегистри­рованы.

Из представленных данных видно, что заболевае­мость среди детей, получавших препарат, в 3 раза ниже, чем среди детей, не получавших его (32,1 и 100,0 на 100 детей соответственно). Аналогичная картина наблюда­ется при сравнении с группой внешнего контроля. Учи­тывая значительную распространенность респиратор­ных инфекции среди детей раннего возраста, получен­ные результаты убедительно свидетельствуют о доста­точно высокой степени эффективности ИPC19 для профилактической защиты от острых респираторных ин­фекций.

Были также рассмотрены экономические парамет­ры, которые позволяют сопоставить затраты на приме­нение препарата с экономическим ущербом, предупрежденным в результате его применения. Для расчета были использованы следующие показатели: стоимость профилактического курса ИРС19 для одного ребенка (120 руб. по аптечному прейскуранту), число предуп­режденных случаев заболеваний ОРЗ (в конкретной ситуации - 54 не заболевших ребенка), затраты на ле­чение одного случая заболевания ребенка гриппоподобными инфекциями - 1,1 тыс. руб., затраты на выполне­ние профилактических мероприятий (наблюдение за ребенком, медицинские манипуляции) - 25 руб. [19].

Исходя из проведенных расчетов, предупрежденный расход на лечение детей от ОРЗ составил 59,4 тыс. руб. (1,1 тыс. руб.х54), стоимость препарата - 9,6 тыс. руб. (120 pyб.x80) и затраты на выполнение профилактичес­ких мероприятий - 2,0 тыс. руб. (25 руб.х80). Затраты на лечение заболевших детей, получавших ИРС19, со­ставили 28,6 тыс. руб. (1,1 тыс. pу6.x26). Таким обра­зом, экономическая выгода от применения ИРС19 в доме ребенка №2 составила 19,2 тыс. руб. (59,4 тыс. руб. - 9,6 тыс. руб. - 2 тыс. руб. - 28 600 тыс. руб.), т.е. на 1 руб., затраченный на профилактику, получен эффект в размере 1,5 руб. (59,4 тыс. руб. / 40,2 тыс. руб.).

В 2000 г. на базе кафедры клинической фармако­логии РГМУ было проведено контролируемое клиническое исследование по оценке эффективности ИРС19 при лечении острых инфекций верхних дыхательных путей у детей [15]. В исследование были включены 50 детей в возрасте от 2 до 15 лет с респираторной пато­логией (острый ринит, острый ринофарингит, острый катаральный гайморит в сочетанием с аденоидитом, евстахиитом, ларингитом, отитом) легкой степени тя­жести. Лечение проводилось амбулаторно. В основной группе (25 больных) лечение включало симптомати­ческую терапию (антигистаминные средства, полос­кания, капли в нос, физиотерапия) в сочетании с ИРС19. ИРС19 вводился по 1 ингаляции в каждый носовой ход 2 раза в сутки в течение 5-12 дней. В кон­трольной группе назначалась только симптоматичес­кая терапия; антибактериальные средства в обеих группах не применялись. Группы детей были сопоста­вимы по полу, возрасту и диагнозам. Физикальное ис­следование проводилось в 1-й, 4-5-й и 10-14-й дни; исследование клинического анализа крови - до и пос­ле лечения, при необходимости выполнялась рентге­нография придаточных пазух носа. Клиническую эф­фективность оценивали по следующим критериям: выздоровление - исчезновение всех симптомов забо­левания, улучшение - значительное уменьшение сим­птомов, отсутствие эффекта сохранение или нараста­ние симптомов заболевания; учитывали также продол­жительность заболевания. Диагноз острого катараль­ного гайморита подтверждался с помощью ультразву­кового исследования гайморовых пазух носа (выявле­ние пристеночного утолщения слизистой оболочки). У 19 детей отмечалась субфебрильная температура в первые 2-3 дня заболевания (у 12 больных в основной группе и у 7 - в контрольной). У 55% детей была выяв­лена бактериальная флора (в 63,4% - стафилококк, в 18,1% - стрептококки, в 18,1% - их ассоциация), в 45% случаев - посевы роста не дали. В целом, клиническая эффективность в основной и контрольной группах была сопоставимой: выздоровление имело место у 21 из 23 в основной группе (двое детей выбыли из иссле­дования в связи с развитием побочных эффектов) и у 23 из 25 больных в контрольной группе. Улучшение от­мечено у двух больных в каждой группе. Нами не было обнаружено достоверных различий по клинической эффективности препарата между двумя группами в за­висимости от диагноза. Вместе с тем, несмотря на рав­ную клиническую эффективность в обеих группах на­блюдения, продолжительность заболевания была раз­личной и составила в среднем 7,7 и 9,2 дня соответ­ственно в основной и контрольной группах. Анализ продолжительности заболеваний у детей с разными нозологическими формами показал, что наиболее зна­чимые различия наблюдались при ринитах и ринофарингитах: ИРС19 способствовал сокращению продол­жительности заболевания на 1,5-2 дня в основной группе по сравнению с контрольной. У детей с острым гаиморитом существенных различии в продолжительности болезни не было отмечено. У 2 детей, из группы получавших ИРС19, на 2-й день развилась аллергическая реакция по типу крапивницы, что послужило причиной отмены препарата. Однако при­чинно-следственной связи развития данного побоч­ного эффекта с применением ИРС19 установить не удалось. Таким образом, для лечения острых инфек­ций верхних дыхательных путей легкой степени тя­жести у детей в случаях, когда не показаны антибио­тики, может успешно применяться препарат ИРС19, обладающий иммуномодулирующим действием. Так как в настоящем исследовании было обнаружено, что в половине случаев острые респираторные заболева­ния у пациентов имели бактериальную этиологию. В исследовании использование ИРС19 с лечебной целью с первых дней заболевания способствовало более бы­строму регрессу клинических симптомов и ускорению выздоровления при острых ринитах и ринофарингитах у детей. Ни в одном случае не наблюдалось ухуд­шения течения заболевания и не потребовалось добав­ление антибиотиков.

В исследовании, проведенном в РГМУ совместно с Институтом повышения квалификации Федерального управления «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ и детской поликлиники №21 г. Москвы было обследовано 55 дли­тельно и часто болеющих детей. 45 из них получали ИРС19, 10 детей составляли группу контроля [4, 5]. Иммунологически обследованы 15 детей, получавших ИРС19. У большинства детей была диагностирована сочетанная патология верхних дыхательных путей (бо­лее 6 эпизодов ОРВИ в год, аденоиды, трахеобронхиты, риносинуситы, фаринготонзиллиты, отиты). Трид­цать детей (13 мальчиков и 17 девочек) в возрасте 2-7 лет (19 человек), 8-10 лет (6 человек), старше 10 лет (5 человек), получавших ИРС19, и 10 детей (5 мальчиков и 5 девочек) в возрасте 2-7 лет (6 человек), 8-10 лет (2 человека), старше 10 лет (2 человека) контрольной груп­пы, не получавшей ИРС19, наблюдались в течение трех месяцев осенне-зимнего сезона 1998-1999 гг. Большин­ство детей имело сочетанную патологию: из 30 детей, получавших ИРС19, у трех диагностирован трахеобронхит, у 23 - фаринготонзиллит, у 7 - отит, у 16 - риносинусит, при этом у 17 детей диагностированы одновре­менно две нозологические формы и у 5 - три нозологи­ческие формы заболеваний. Больные получали ИРС19 по 2 ингаляции в день в течение двух недель. Из 10 де­тей контрольной группы у одного человека диагностирован трахеобронхит, у 10 - фаринготонзиллит, у 2 - отит, у 3 - риносинусит. У 5 детей диагностированы одновре­менно две нозологические формы и у 2 - три нозологи­ческие формы заболеваний. Частота и продолжитель­ность рецидивов заболеваний сравнивалась с соответ­ствующим календарным периодом (3 мес.) осеннезим­него сезона предыдущего года. В группе из 15 детей (8 мальчиков и 7 девочек) 6-10 лет проводилось клинико-иммунологическое обследование до назначения ИРС19, после окончания курса и через 3 месяца. У боль­шинства из них отмечалась сочетанная патология: у 10 - обострения ОРВИ более 6 раз в год, у пяти - аденои­ды, у четырех - хронический фарингит и у двух - хро­нический отит. При этом у пяти детей диагностирова­ны одновременно три нозологические формы заболе­ваний, а у трех - две. ИРС19 назначали по схеме: по 1 ингаляции в каждый носовой ход 2 раза в день вне пе­риода обострения, при этом 8 детей получали препарат в течение 14 дней и 7 детей со снижением уровня Т- клеток ^D4+ - клетки) - в течение 1 мес. Исследование клеточного иммунитета включало: Т-лимфоциты (CD3+-, CD4+-, CD8+ -клетки), активированные Т- лимфоциты (CD3+HLA-DR+ -клетки), Т-киллеры (CD3+CD16+ -клетки), В-лимфоциты (CD19+ -клет­ки), естественные киллеры (CD3-CD16+-клетки). Суб­популяции лимфоцитов периферической крови опре­деляли прямым иммунофлюорисцентным методом с помощью моноклональных антител (фирма Becton- Dikinsen) [14]. Сывороточные иммуноглобулины клас­сов М, G и А определяли методом радиальной иммунодиффузии [14], уровень ^А в слюне - иммуноферментным методом (ИФА), показатели хемилюминисценции - стандартным методом на хемилюминометре [14], интерфероновый статус - стандартным методом с использованием цельной крови [7], специфические ^М и IgG антитела (AT) к общим антигенам Staphylococcus, Neisseria, Klebsiella spp., Streptococcus (гиалуронидаза) - методом ИФА. Статистическая обра­ботка результатов проводилась с помощью компьютер­ных программ общепринятыми методами с использо­ванием критерия Стьюдента, вычисления среднего геометрического титра специфических антител.

В результате исследования было отмечено увеличе­ние относительного и абсолютного количества СD4+- клеток (Т-хелперов) у больных с изначальным снижением этого показателя (разница статистически досто­верна). Не отмечалось изменения числа лейкоцитов, лимфоцитов, эозинофилов, палочкоядерных и нейтрофильных лейкоцитов на фоне приема ИРС19. Отмеча­лась лишь тенденция к нормализации количества лейкоцитов при исходном повышении этого показателя. Не было отмечено изменений в уровне В-клеток (CD19+-клеток): до начала курса ИРС19 их число со­ставляло 12±0,7%, после окончания курса 12±0,9%. Не отмечается динамики относительного и абсолютного количества активированных Т-клеток (CD3+HLA- DR+ -клетки), Т-киллеров (CD3+CD16+ -клетки) и ес­тественных киллеров (CD3-CD16+ -клетки). Также не отмечалось изменения уровня интерферона в перифе­рической крови, его спонтанной продукции клетками и индуцированного синтеза а- и у- интерферона. Ис­следование влияния ИРС19 на функциональную активность макрофагов показывает увеличение после окон­чания курса уровня спонтанной хемилюминесценции с 201±14 до 220±23 mV/мин и индекса стимуляции с 57±3,1 до 65±6 (разница статистически не достоверна). Динамика титров IgG, А, M у больных без снижения уровня СD4+ -клеток не была значимой, но отмечалось нарастание титра ^А в слюне (р<0,05) и его снижение через 3 месяца. У больных со сниженным уровнем СD4+-клеток при назначении ИРС19 отмечалось уве­личение концентрации сывороточного IgG и ^А (р<0,05) и IgА в слюне (р<0,05), показатели снижались через 3 месяца. Динамика уровня сывороточного IgM не была статистически достоверной. У всех больных в начале обследования определялись антитела класса IgG к Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (гиалуронидаза), Klebsiella spp., Neisseria spp. Назначение ИРС19 не при­водила к снижению среднего геометрического титра специфических IgG, который у здоровых детей состав­ляет не менее 100. Средний геометрический титр IgM до и после курса был менее 10, как и у здоровых детей. У больных, получавших ИРС19, наблюдалось сниже­ние числа обострений на одного человека с 3,2±0,3 за три месяца 1998 г. до 1±0,1 обострения за три месяца 1999 г. (р<0,05). В контрольной группе, не получавшей ИРС19, количество обострений на одного человека не изменилось и составило 3±0,4. Средняя продолжитель­ность одного обострения в группе детей, получавших ИРС19, за три месяца 1999 г. составляла 7±1,1 дней, а за аналогичный календарный период 1998 г. - 33±2,3 дня (р<0,05). В контрольной группе, не получавшей ИРС19, средняя продолжительность одного обострения в 1998 и 1999 гг. составляла 29±2,5 и 30±2,6 дней. Ре­зультаты исследования показали, что ИРС19 является в основном препаратом местного действия. Не опреде­лялось его влияние на показатели крови (CD3+, CD8+, CD19+, CD3+CD16+, СОЗ+СО16+-клетки), не отме­чалось экспрессии активационных маркеров (СDЗ+НLА-DR+-клетки), повышения уровня сыворо­точных иммуноглобулинов, синтеза интерферона, из­менения уровня специфических антител классов IgG, IgM к Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Neisseria spp. Было отмечено повышение относительно­го и абсолютного количества СD4+-клеток, уровня сы­вороточных IgG и ^А у детей с исходным снижением СD4+ -клеток (Т-хелперы), оказывающих влияние на синтез иммуноглобулинов через интерлейкины [14]. Повышение уровня IgА в слюне наблюдалось у всех больных, что еще раз подтверждает действие препарата на систему местного иммунитета. У больных отмеча­лось снижение числа и продолжительности обострений ОРВИ, хронического отита, фарингита. Снижение СD4+-клеток, наблюдалось у 20-30% длительно и час­то болеющих детей, что могло быть связано с запазды­ванием развития иммунной системы и не является про­тивопоказанием для назначения препарата у данной категории больных. Им целесообразно назначать пре­парат сроком на месяц.

В 2000 г. Кладова О.В. и соавт. на базе кафедры дет­ских инфекций РГМУ исследовали терапевтическую и профилактическую эффективность ИРС19 при острых респираторных заболеваниях у часто болеющих детей с синдромом крупа и другими поражениями бронхолегочной системы [20]. Всего под наблюдением находи­лись 114 детей в возрасте от 8 мес до 10 лет. ИРС19 по­лучали 54 пациента, в их числе было 30 больных ОРЗ и стенозирующим ларинготрахеитом (у 23 — 1-я степень стеноза, у 7 — 2-я) и 24 часто болеющих ребенка в пери­оде относительного благополучия из домов ребенка (5 из них страдали рецидивирующим крупом; 4 - рециди­вирующим обструктивным бронхитом; 15 - болели ОРЗ практически ежемесячно). У всех детей со стенозирующим ларинготрахеитом аллергоанамнез был отяго­щен, у 38 детей имелись проявления атопического дер­матита.

Контрольную группу составили 60 часто и длитель­но болеющих детей: из них 30 болели ОРЗ со стенози­рующим ларинготрахеитом (1-я степень стеноза - у 24, 2-я степень — у 6) и 30 часто болели в периоде относи­тельного благополучия. Кроме динамического клини­ческого наблюдения, проводилось рентгенологическое исследование органов грудной клетки (по показаниям), клинический анализ крови и общий анализ мочи; у 24 пациентов (с рецидивирующим крупом, рецидивиру­ющим обструктивным бронхитом и часто болеющих детей) была исследована микрофлора носоглотки, интерфероновый статус, уровень апоптоза лимфоцитов (СД95), а также функциональное состояние макрофа­гов, полученных в асептической воспалительной реак­ции в тесте «кожного окна» по J.W. Rebuck [21].

ИРС19 назначали детям с ОРЗ в остром периоде бо­лезни по 1 ингаляции в каждый носовой ход 5 раз день в течение 1 недели, а затем по три раза в той же дозе в течение 3 недель. С профилактической целью ИРС19 назначали 24 детям из группы часто болеющих по 1 ин­галяции в каждый носовой ход 3 раза в день в течение месяца. У 13 детей в связи с присоединением бактери­альных осложнений ИРС19 назначался в сочетании с антибиотикотерапией.

На основании проведенной работы можно сделать следующие выводы. При рецидивирующем крупе и ре­цидивирующем обструктивном бронхите у часто боле­ющих детей выявлялось достоверное снижение пока­зателей интерферонового статуса и функциональной активности тканевых макрофагов. У детей с ОРЗ и сте­нозирующим ларинготрахеитом I-II степени терапия ИРС19 способствует достоверному сокращению продолжительности интоксикационного синдрома, лихо­радки, явлений стеноза гортани, а также сроков появ­ления продуктивного кашля с разжижением мокроты. Под влиянием ИРС19 усиливалась фагоцитарная активность макрофагов, стимулировался интерфероногенез, уменьшался показатель апоптоза лимфоцитов, по­вышалась местная и общая резистентность организма, частота ОРЗ сокращалась в l,8 paза, уменьшалась частота осложнений и рецидивов заболевания.

Максимальный клинический эффект среди больных с крупом, независимо от степени стеноза, отмечен у 45% детей уже на 2-3 сутки приема препарата. На фоне при­ема ИРС19 улучшение состояния этих детей или выздо­ровление регистрировались в среднем на 5-6-й день от начала терапии. При повторном бактериологическом исследовании мазков из носа и зева количество высевов уменьшилось в 2,7 раза.

Особенно следует отметить сокращение сроков антибиотикотерапии среди детей со стенозом гортани, получавших ИРС19. Побочных реакций при использо­вании ИРС19 у обследованных детей с ОРЗ не было выявлено.

Заключение
Представленные данные показывают, что ИРС19 является в основном препаратом местного действия [2]. Механизм действия ИРС19 реализуется на уровне системы местного иммунитета респираторного тракта, что проявляется повышением уровня IgА в слюне [5,10]. Клинически профилактический эффект ИРС19 проявляется в снижении частоты и длительности обострений инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР- органов [3, 5, 13, 15]. Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать ИРС19 к более широкому применению в амбулаторных и стационарных условиях для профилактики и лечения острых респираторных инфекций (ринит, синусит, отит, ларингит, трахеит, фарингит, ринофарингит, тонзиллит, бронхит). ИРС19 особенно хорошо зарекомендовал себя в качестве профилактического средства у больных, страдающих рецидивами хронических респираторных инфекций.
Abstract
The estimation of use of IRS19 (Solvay Pharma, France) for prevention of respiratory infections in children and adults as a result of few clinical trials in RF is presented. Different patients groups aged from 3 months to 60 years were examined, including patients with frequent respiratory infections who were treated with IRS19 in accordance to basic anti-inflammatory therapy and patients treated only with last one or those who had no treatment (control group). The levels of serum IgM, G, A, and E, salivary secretory IgA and other parameters of immune system were examined in many patients as well as microbiological investigation of nasal and pharyngeal flora. IRS19 use led to decreasing of frequency and duration of exacerbations of upper respiratory tract chronic infections, acute respiratory infections and related exacerbations of bronchial asthma and obstructive bronchitis. The overviewed clinical trials demonstrated very high safety of IRS19.

Литература

  1. Tinkelman D.G., Falliers C.J., Naspitz C.K. Childhood asthma: Pathophysiology and Treatment. Ed. Marcel Dekker, NY Basel Inc. 1987 p.23-35.
  2. Богомильский М.Р. с соавт. Опыт применения ИРС19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей // Детский доктор, 2000, №2, с. 26-28. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., Радциг Е.Ю. и др. Опыт применения препарата ИРС19 в лечении острых респираторных заболеваний верхних дыхательных путей у детей // Детский доктор, 2000, №2, с. 10-13.
  3. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И, Тарасова Г.Д. Тезисы Всероссийского конгресса по аудиологии, Суздаль, 1999 г.
  4. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И. и др. Клинико-иммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокорректора ИРС 19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей // Детский доктор, 2000, №4, с. 16-211.
  5. Гаращенко Т.И. Современные методы имуннотерапии синуситов у детей // В кн.: Заболевания носа и придаточных носа у детей. Сб. трудов 2-го МОЛГМИ. М., 1985, с. 30-37.
  6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме патологии. М.: Медицина, 1996. Караулов А.В. Клиническая иммунология. М., с. 604.
  7. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний // Иммунопатология, 2000, №1, с.71-73.
  8. Караулов А.В., Сокуренко С.И, Климов Э.В. Молекулярно-биохимическое и клинико-иммунологическое обоснование применения иммуномодулятора ИРС19 при рецидивирующих респираторныхзаболеваниях // Иммунопатология, 2000, №1, с. 71-73.
  9. Кручинина И.Л. Острые и хронические заболевания придаточных пазух носа у детей, современные методы лечения // В кн.: Заболевания носа и придаточных пазух носа у детей. Сборник трудов 2-го МОЛГМИ. М., 1985, с. 3-11.
  10. Лучихин Л.А., Полякова Т.С., Миронов А.А. Опыт применения препарата ИРС19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей// Вестник оториноларингологии, 2000, №4, с. 54-56.
  11. Полевщиков А.В., Рязанцев С.В. Отчет об оценке эффективности применения препарата ИРС19 производства компании Солвей Фарма в лечении острых ринофарингитов, СПб., 2000.
  12. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. ВНИРО, 1995.
  13. Шмелева Н.И, Леонова М.В., Ефременкова О.В., Белоусов Ю.Б. Оценка эффективности препарата ИРС19 при лечении острых инфекций верхних дыхательных путей у детей // Детский доктор, 2000, №6, с. 16-18.
  14. Каргаполов С.А., Тузанкина И.А., Писклакова В.Н., Власова Е.В. Место бактериальных лизатов топического применения в иммунореабилитации детей с нарушениями противоинфекционной защиты // Материалы III региональной научно-практической конференции «Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии». Екатеринбург, 2000 (www.solvay-pharma.ru).
  15. Балаболкин И.И, Булгакова В.И., Сенцова Т.Б., Катосова Л.К. Эффективность вакцинопрофилактики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой // Детский доктор, 2001, №1, с. 16-18.
  16. Лыткина И.Н., Ежлова Е.Б., Писарева В.А., Иваненко Т.Н., Шаханина И.Л. Оценка эффективности применения препарата ИРС19 для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у детей // Детский доктор, 2000, №4, с. 63-65.
  17. Шаханина И.Л, Самсонова И.М. Экономическое обоснование различных стратегий стратегий специфической профилактики Hib-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000, №1, с.13-17.
  18. Кладова О.В, Харламова Ф.С., Щербакова А.А., Легкова Т.П., Знаменская А.А., Учайкин В.Ф. Результаты применения интраназальной вакцины (бактериального лизата) ИРС19 у часто болеющих детей с синдромом крупа и другими поражениями бронхолегочной системы // Детский доктор. Спецвыпуск, №4, 2001.
  19. Rebuck J.W., Crowley J.H. Leukocytic function in vivo. Ann NY Wacad Sci, 1955, vol. 49, p. 757-794.

 

Похожие статьи