Новые противоэпилептические препараты
Вт, 12 Фев 2008
7371

Источник: Власов П.Н., Наумова Г.И., Дрожжина Г.Р. Новые противоэпилептические препараты. // Качественная клиническая практика, 2008 г., №3, стр. 12-28

 


 

Резюме

Обсуждаются принципы комплексного механизма действия новых противоэпилептических препаратов (ПЭП). Рассматриваются различные аспекты доклинических и клинических исследований, фармакокинетики новых ПЭП второго поколения и их применение при моно- и комбинированной терапии у детей и взрослых. Кратко суммируются фармакологические и клинические характеристики габапентина (ГБП), ламотриджина (ЛТД), леветирацетама (ЛТЦ), окскарбазепина (ОКС), прегабалина (ПГБ), тиагабина (ТГБ), топирамата (ТПМ) и зонисамида (ЗНС). Приводятся данные о механизмах действия, фармакокинетике, лекарственных взаимодействиях, показаниях к применению, дозировках и побочных эффектах. Данные об эффективности и переносимости ПЭП получены в контролируемых исследованиях. По сравнению с препаратами 1-го поколения (фенобарбитал (ФБ), примидон (ПМД), фенитоин (ФТ), карбамазепин (КБЗ) и вальпроевая кислота (ВК)), у большинства препаратов 2-го поколения снижена способность к лекарственным взаимодействиям и развитию побочных эффектов, связанных со стимуляцией или торможением активности ферментов печени. Новые ПЭП расширяют арсенал средств лечения и способствуют оптимизации индивидуальной терапии эпилепсии.

Сокращения:

АГКК – активируемый гиперполяризацией катионный канал; AMПК – α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота; Асп – аспартат; SV2A – белок синаптических везикул 2А; БНТ – быстрый натриевый ток; ВГБ – вигабатрин; ВК – вальпроевая кислота; ГАМК – g-аминомасляная кислота; ГБП – габапентин; Гли – глицин; Глу – глутамат; ГТКП – генерализованые тонико-клонические припадки; ДМКК – метил-6,7-диметокси-4-этил-β-карболин-3-карбоксилат; ЗНС – зонисамид. КБЗ – карбамазепин; КЛБ – клобазам; Кн – каинат; ЛТЦ – леветирацетам; ЛТД – ламотриджин; МАО-В – моноаминоксидаза В; МГД – моногидроксидериват; НДК – N-дезметил-клобазам; НМДА – N-метил-D-аспартат; ОКС – окскарбазепин; ПГБ – прегабалин; ПЗКК – потенциал-зависимый кальциевый канал; ПЗНК – потенциал-зависимый натриевый канал; ПМД – примидон; ПЭП – противоэпилептический препарат; СГА – сукцинат-гемиальдегид; СНТ – стабильный натриевый ток; ТГБ – тиагабин; ТПМ – топирамат; ФБ – фенобарибитал; ФТ – фенитоин.

Введение

В настоящее время все противоэпилептические препараты (ПЭП) подразделяются на «старые», «новые»=препараты второй генерации и ПЭП в стадии разработки. Последним была посвящена ежегодная регулярная конференция, которая проходила с 15 по 19 июня 2008 г. в Испании (г.Ситжес) «IX Эйлатская конференции по новым ПЭП». На конференции активно обсуждались: Бриварацетам, Карисбамат, ЦСЦ700-800, 2-деокси-глюкоза, Эсликарбазепина ацетат (БИА 2-093), Ганаксолон, Гиперзин, Лакосамид, Накс 5055, Пропилизопропил ацетамид, Ретигабин, Т2000, Тонаберсат, Валроцемид, JZP-4 и YKP 3089 [3]. Экспериментальный и клинический материал по ПЭП в стадии разработки продолжает накапливаться. Данные по некоторым из них приведены в табл. 2. Так называемые «старые» ПЭП изучены достаточно хорошо, а в отношении ПЭП второй генерации сведения обновляются практически еженедельно, расширяются и уточняются показания к их использованию. В настоящем обзоре будут проанализированы последние данные по препаратам второй генерации, полученные главным образом в контролируемых исследованиях. Частично информация представлена в более ранних публикациях [1, 2].

Противоэпилептические препараты действуют на разные молекулярные мишени, селективно изменяя возбудимость нейронов таким образом, что нейрональная активность, связанная с припадками, блокируется без нарушения нормальной активности, необходимой для передачи сигналов между нейронами. Постоянное перемещение ионов вызывает разность потенциалов на мембране, что, в свою очередь, формирует синаптические потенциалы и потенциалы действия. Мембранные потенциалы зависят от соотношения активности анионных и катионных каналов мембран, каждый из которых открывается в определенное время. Эти каналы могут быть высокоселективны для определенных ионов. На скорость функционирования (открытия и закрытия) каналов влияет связывание лигандов (нейротрансмиттеров) и изменение напряжения на мембране (Biton et al., 1999). Входящий и выходящий ток ионов зависит от проницаемости мембраны для тех или иных ионов и от активности соответствующих ионных каналов. Активность натриевых и кальциевых каналов опосредует возбуждение нейронов, а активность калиевых и хлорных каналов – наоборот, торможение. Неспецифические катионные каналы, в частности, активируемый гиперполяризацией катионный канал (АГКК), снижает чувствительность нейронов к возбуждающим стимулам (Poolos et al., 2002). В синаптической передаче сигналов участвуют как возбуждающие, так и тормозные нейромедиаторы. Основные тормозным нейромедиатором является g-аминомасляная кислота (ГАМК), а возбуждающим – глутамат (Глу).

Препараты, обладающие противоэпилептическим действием, действуют на одну или несколько молекул-мишеней в мозге (табл. 1) (Rutecki, 1995). К ним относятся не только ионные каналы или нейромедиаторы, но и ферменты, метаболизирующие нейромедиаторы. Противоэпилептическая активность достигается путем изменения активности нейронов и нарушения синхронизации нейрональных цепей. Можно выделить несколько основных механизмов действия этих препаратов:

  1. модуляция потенциал-зависимых ионных каналов;
  2. усиление тормозной синаптической передачи;
  3. торможение активирующей синаптической передачи (Rogawski, 2002).

Потенциал-зависимые ионные каналы являются молекулярными мишенями для целого ряда химически различных ПЭП. К ним относятся натриевые, кальциевые и калиевые каналы. ПЭП угнетают или усиливают ток ионов через канал, но точный механизм, по которому это препятствует развитию судорог, известен не для всех препаратов (Ragstale & Acoli, 1998). Активность натриевых каналов мозга регулируется фенитоином (ФТ), ламотриджином (ЛТД), карбамазепином (КБЗ), окскарбазепином (ОКС) и, в некоторой степени, зонисамидом (ЗНС) в основном или частично за счет блокады высокочастотной спайковой активности.

Таблица 1. Основные мишени ПЭП

  • Потенциал-зависимые ионные каналы (натриевые, кальциевые, калиевые)
  • Неспецифичные катионные каналы, регулирующие свойства самих мембран
  • Лиганд-активируемые ионные каналы (в основном рецепторы ГАМК и Глу)
  • Переносчики нейромедиаторов
  • Нейромедиаторы (в основном ГАМК и Глу), их рецепторы и ферменты метаболизма

Скорость и степень блокады натриевых каналов ПЭП различается. Эксперименты на животных позволяют предположить, что нарушение функции кальциевых каналов вносит вклад в аномальную возбудимость пирамидных нейронов зоны СА3 гиппокампа и, как следствие, в развитие эпилепсии (Kiura et al., 2003). Кальциевые каналы делятся на активируемые высоким и низким напряжением; первый тип делится на подтипы L, N, P, Q и R. Они регулируют вход кальция в клетки, который вызывает выброс нейромедиаторов из пресинаптических терминалей и специфичную экспрессию генов постсинаптических нейронов, а также активацию кальций-зависимых ионных каналов с последующим изменением возбудимости клеток. Противоэпилептическое действие может быть обусловлено блокадой этих каналов и угнетением выброса возбуждающего нейромедиатора Глу (Turner, 1998). Стенки и датчик напряжения кальциевого канала, активируемого высоким напряжением, образуются α1-белком (Hofmann et al., 1999). С ним связаны β, α2δ и γ – субъединицы рецептора. Кальциевые каналы, активируемые низким напряжением (Т-тип), отвечают за регуляцию импульсации нейронов. В нейронах таламуса кальциевый ток через Т-каналы взаимодействует с быстрым натриевым током, в результате чего усиливается эффективность спайковой импульсации и сокращается время деполяризации и формирования спайка (Parri & Crunelli, 1998). Активность потенциал-зависимых натриевых, кальциевых и неспецифичных катионных каналов может угнетаться при активации рецепторов Глу, которые, в свою очередь, могут оказывать как про-, так и противоэпилептическое действие.

Синаптическая активность:

а) Действие ПЭП, например, бензодиазепинов и барбитуратов, может опосредоваться через изменение секреции или связывания с рецептором основного тормозного нейромедиатора ГАМК. Через ГАМКА-рецепторы частично действуют также фелбамат и топирамат (ТПМ) (White et al., 2000). Возможными мишенями ПЭП, действующих по этому механизму, являются расположенные на ГАМК-ергических нейронах ионотропные рецепторы Глу, N-метил-D-аспартата (НМДА), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМПК) и каината (Кн). В некоторых типах синапсов эти рецепторы тоже опосредуют вызываемое Глу возбуждение нейронов. Выделяемый в синаптическую щель Глу также может активировать рецепторы Глу, связанные с G-белком, которые, в зависимости от их подтипа, могут активировать или тормозить активность нейронов.

б) Переносчики ГАМК, расположенные на пресинаптических нервных окончаниях и на глиальных клетках, (Masson et al., 1999), реализуют синаптическое действие ГАМК. Известны 4 таких транспортных протеина: GAT-1, GAT-2, GAT-3 и BGT-1. Для проявления их активности необходим трансмембранный градиент ионов Na+ и Cl−.

в) Глутамат: натрий-зависимые потенциалы действия вызывают деполяризацию окончаний нейронов с последующей активацией кальциевых каналов, активируемых высоким напряжением (N-, P/Q-типа). Это приводит к экзоцитозу синаптических везикул, содержащих Глу и другие нейромедиаторы. На срезах синаптосом мозга показано, что секреция Глу может подавляться путем блокады натриевых каналов (Lingamaneni & Hemmings, 1999).

Методы изучения механизмов действия

Для изучения механизмов действия ПЭП используют разные методы, в том числе метод фиксации фармакологически изолированного тока (через естественные или искусственно созданные в клетках каналы) и методы внутриклеточной и внеклеточной регистрации импульсной активности. Кроме того, механизмы действия некоторых препаратов изучались генетическими методами и путем сочетанного анализа экспрессии и мутации генов. Влияние ПЭП на ионную проводимость изучается в суспензионных культурах нейронов, а на свойства одиночных ионных каналов – методом фиксации тока. Препараты, действующие на ионные каналы преимущественно меняют возбудимость дендритов, а не тел нейронов. Регистрация импульсной активности дендритов и тел нейронов на срезах гиппокампа крыс показала, что ЛТД селективно подавляет формирование потенциалов действия, вызванное деполяризацией дендритов. Этот пространственно-специфичный и стимул-зависимый эффект обусловлен усилением активируемого гиперполяризацией катионного тока – потенциал-зависимого тока, характерного для дендритов. Соответственно возбудимость нейронов может изменяться под влиянием препаратов, селективно действующих на дендриты, и позволяет предположить важную роль АГКК в контроле возбудимости дендритов и развитии эпилепсии (Poolos et al., 2002). Интересно, что габапентин (ГБП) тоже усиливает активируемый гиперполяризацией катионный ток в пирамидных нейронах крысы (Surges et al., 2003).

Механизмы синаптической передачи можно изучать на срезах тканей или органов с сохраненными межклеточными связями. На таких препаратах можно различить пре- и постсинаптические эффекты и проанализировать взаимодействие возбуждающих и тормозных механизмов. На срезах гиппокампа и неокортекса изучаются механизмы аномальной пароксизмальной активности, в том числе клеточные механизмы спайковой активности. Появление синхронизированной спайковой активности при спонтанном всплеске активности между эпилептическими припадками (интериктально) определяется как пароксизмальный сдвиг деполяризации (Matsumoto & Marsan, 1964). Последний является внутриклеточным коррелятом спонтанной межприступной спайковой активности, в которую вносят вклад несколько факторов:
1) собственные механизмы спайковой активности нейрона (Schwartzkroin & Prince, 1978):

Начальная серия натрий-зависимых потенциалов действия формируется на фоне кальций-зависимой деполяризации (Wong & Prince, 1979). Впоследствии, активация высокопороговых потенциал-зависимых кальциевых каналов приводит к формированию одного или нескольких кальций-зависимых потенциалов действия. Всплеск потенциалов действия сопровождается калий-зависимой реполяризацией (Schwartzkroin & Stafstrom, 1980).

2) Ослабление ГАМК-ергического торможения (Wong & Prince, 1979) и возбуждения нейронной сети (Miles &Wong, 1998): для модуляции этих типов возбуждения под влиянием ПЭП большое значение имеют несколько факторов (MacDonald & Meldrum, 1995; Rogawski, 2002).

Наличие множества указанных выше механизмов часто не позволяют предсказать клинический эффект того или иного препарата при разных типах приступов.

В настоящее время ведется активная работа над классификацией ПЭП на основании механизмов их действия, а для рационального индивидуального подбора моно- или комбинированной терапии полезно знание фундаментальных различий между препаратами.

Молекулярно-генетические исследования показали, что мутации генов могут сопровождаться изменением функций ионных каналов, участвующих в развитии эпилепсии. Для поиска новых ПЭП необходимо провести дополнительные исследования в этом направлении, так как существующие препараты могут рассматриваться только как определенный этап на пути эффективной терапии эпилепсии (Loscher & Schmidt, 2004).

Некоторые ПЭП подавляют высокочастотные потенциалы действия, например, путем блокады потенциал-зависимых натриевых каналов (ПЗНК). Другие могут также специфично воздействовать на отдельные структуры каналов, например, ГБП и ПГБ связываются с α2δ-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов (ПЗКК).

Противоэпилептические препараты 1 и 2-го поколения

Первые ПЭП были обнаружены случайно. К ним относятся фенобарбитал (ФБ), фенитоин (ФТ), примидон (ПМД), бензодиазепины, этосуксимид, сультиам и вальпроат; позже их назвали ПЭП 1-го поколения. С 1990 г. в клинику стали внедряться ПЭП 2-го поколения: фелбамат, вигабатрин (ВГБ), ЛТД, ГБП, ТПМ, тиагабин (ТГБ), ОКС, леветирацетам (ЛТЦ), ПГБ и ЗНС. В данном обзоре описываются наиболее важные ПЭП 2-го поколения.

Препараты ПЭП 2-го поколения улучшили лечение больных парциальной и генерализованной эпилепсией, однако они не обеспечивают полного контроля над припадками у значительного количества больных. Считается, что эти препараты более безопасны и лучше переносятся, большинство из них, тем не менее, вызывают неблагоприятные побочные эффекты и имеют ограниченный спектр активности в отношении разных типов припадков. Обширные сведения по фармакокинетике и применении новых ПЭП для моно- и комбинированной терапии эпилепсии у детей, взрослых и пожилых больных, а также фармакоэкономические показатели обсуждаются в работе Stefan, 1998, а возможность их использования для оптимизации индивидуальной терапии – в работе Steinhoff et al., 2003. Дальнейшие разработки ПЭП основываются на результатах фундаментальных исследований. Некоторые свойства новых препаратов, проходящих в настоящее время II фазу клинических испытаний, суммированы в табл. 2. Приведены наиболее перспективные ПЭП.

Таблица 2. Некоторые новые ПЭП, проходящие II фазу клинических испытаний

Вещество

Механизм действия

Другие характеристики

Ганаксолон

Модуляция ГАМКА-рецепторов

Некоторое структурное сходство с прогестероном, но без гормональной активности

BIA 2-093

Блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов

Предполагается лучшая эффективность и безопасность, чем у структурно родственных КБЗ и ОКС

Бриварацетам

Взаимодействие с белком синаптических везикул 2А (SV2A)

Более высокая активность, чем у ЛТЦ

Фтор-фелбамат

Тормозит активацию НМДА-рецепторов; небольшое ослабление потенциал-зависимого натриевого тока

Метаболизируется иначе, чем фелбамат, не образуя активных альдегидных метаболитов

Харкосерид

Взаимодействие с нечувствительным к стрихнину участком связывания глицина на Гли/НДМА-рецепторном комплексе

Многофакторный механизм действия

Ремацемид

Неконкурентный антагонист НМДА-рецепторов

Блокатор быстрых натриевых каналов

Сафинамид

Блокатор быстрых натриевых каналов, ингибитор МАО-В, торможение секреции Глу

Блокатор кальциевых каналов, кандидат на роль нейропротектора

Стирипентол

Ингибитор захвата нейронами ГАМК и ингибитор ГАМК-трансаминазы

Лекарственное взаимодействие

Талампанел

Антагонист АМПК/Кн-рецепторов

Кандидат на роль нейропротектора

  1. Антиэпилепсирин, по механизму действия повышает внутриклеточную концентрацию серотонина у предрасположенных к эпилепсии крыс (Yan et al., 1992), что может быть связано с противоэпилептическими свойствами;
  2. Ганаксолон – модулятор ГАМКА-рецепторов, который может быть эффективен при эпилепсии, связанной с менструальным циклом (Reddy, 2004);
  3. BIA2-093 – активный блокатор ПЗНК, считается более эффективным и безопасным, чем структурно сходные с ним КБЗ и ОКС (Benes et al., 1999; Cunha et al., 2002);
  4. фтор-фелбамат (Mazarati et al., 2002) – ослабляет активацию НМДА-рецепторов (Hovinga, 2002) и метаболизируется иначе, чем фелбамат, не образуя активных альдегидных метаболитов (Parker et al., 2005);
  5. Харкосерид – блокатор нечувствительного к стрихнину участка связывания глицина на Гли/НДМА-рецепторном комплексе (Hovinga, 2003);
  6. Ремацемид – блокатор каналов НМДА-рецептора и быстрых натриевых каналов (Malek et al., 2003);
  7. Сафинамид – модулятор натриевых и кальциевых каналов, ингибитор МАО-В (Marzo et al., 2004; Errington et al., 2005);
  8. SPD 421 – препарат-предшественник вальпроевой кислоты (ВК), которая химически связана с лецитином (Labiner, 2002; Loffe et al., 2002);
  9. Стирипентол – ингибитор захвата ГАМК нейронами (Poisson et al., 1984) и ГАМК-трансаминазы (Wegmann et al., 1997; Trojnar et al., 2005);
  10. Талампанел – антагонист АМПК/Кн-рецепторов (Borowicz et al., 2004);
  11. Бриварацетам, взаимодействующий с новым участком связывания – белком синаптических везикул 2А (SV2A) (Klitgaard, 2005; Malawska and Kulig, 2005);
  12. Ретигабин – открывает потенциал-зависимые калиевые каналы нейронов, стабилизирует мембранный потенциал и контролирует возбудимость нейронов (Blackburn-Munro et al., 2005).

Не смотря на то, что до сих пор не выяснены все механизмы действия ПЭП 2-го поколения, их внедрение существенно улучшило терапию эпилепсии. Некоторые препараты имеют сниженную способность вызывать побочные эффекты, например, когнитивные, гормональные и другие. Это упрощает лечение и улучшает его соблюдение больными, что абсолютно необходимо для успешного лечения разных форм эпилепсии (Steinhoff et al., 2003).

С клинической точки зрения, представляет интерес разработка препаратов специально для определенных категорий больных (пожилых, больных с сопутствующими заболеваниями – раком, гормональными расстройствами, депрессией, тревожностью, психозами). Помимо непосредственно ПЭП, следует более активно искать и другие средства лечения эпилепсии. Особый интерес представляют нейропротекторы и препараты, влияющие на усиленную экспрессию определенных генов, в частности, генов множественной лекарственной резистентности, предотвращающие развитие лекарственной резистентности (Wang et al., 2003; Loscher & Schmidt, 2004).

Ниже на рис. 1 и в табл. 3 суммированы данные о механизмах действия, а в таблицах 4-6 – фармакокинетические и клинические характеристики ряда ПЭП 2-го поколения.

Противосудорожные препараты второго поколения

Габапентин. ГБП применяется в клинике как ПЭП с 1996 г. и характеризуется множественным механизмом действия (см. рис. 1 и табл. 3). Он повышает концентрацию ГАМК в плазме крови за счет активации декарбоксилазы глутаминовой кислоты (фермента, синтезирующего ГАМК) (Goldlust et al., 1995). Однако повышение активности этого фермента наблюдается только в миллимолярном диапазоне концентраций ГБП, который с трудом достигается in vivo (Silverman et al., 1991). Соответственно, введение ГБП не приводит к острому изменению концентрации ГАМК в переднем мозге крысы (Errante & Petroff, 2003). Тем не менее, ГБП, по-видимому, увеличивает концентрацию ГАМК в мозге человека (Petroff et al., 1996) и усиливает секрецию ГАМК в мозге крысы за счет торможения активности транспортера ГАМК (Kocsis & Honmou, 1994; Honmou et al., 1995a, 1995b). Повышение уровня ГАМК ослабляет возбудимость нейронов. Однако влияние ГБП на частоту импульсации нейронов проявляется только при очень высоких концентрациях препарата, соответственно возможный ГАМК-ергический механизм следует рассматривать с определенной осторожностью. ГБП также снижает примерно на 20% концентрацию возбуждающего медиатора – Глу (Goldlust et al., 1995; Lieth et al., 2001) и уменьшает частоту активации потенциал-зависимых натриевых каналов (ПЗНК) по сравнению с применением ФТ, КБЗ и ВК (Wamil & McLean, 1994). Кроме того, ГБП повышает уровень серотонина в крови (Rao et al., 1988), что может быть связано с побочными эффектами ГБП – головной болью и сонливостью.

Рис.1. Схема наиболее важных мишеней ПЭП на ГАМК- и Глу- терминалях и на постсинаптических нейронах. ТГБ подавляет обратный захват ГАМК не только в нейроны, но и в глиальные клетки. Сокращения: α2δ-субъединица потенциал-зависимого кальциевого канала; GABA=ГАМК – g-аминомасляная кислота; Glu=Глу – глутамат; Gly=Гли – глицин; NMDA=НМДА – N-метил-D-аспартат; AMPA=АМПК – α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота; SSA=СГА – сукцинат-гемиальдегид; SV2A – белок синаптических везикул 2А

Таблица 3. ПЭП и их молекулярные мишени (по Rogawski & Loscher, 2004 с изменениями)

Препарат

Каналыа Na+

 

Каналыа Сa2+

 

ГАМК-системаа

 

Рецепторы Глуа

 

Парциальные судорогиб

ГТКПб

 

Абсансыб

 

Миоклоническиесудорогиб

Детский спазмб

 

Синдром Леннокса-Гастоб

Преимущественное действие на Na+- и Са2+-каналы

 

 

 

 

 

 

фенитоин

БНТ, СНТ

 

 

 

+

+

-

-

 

 

карбамазепин

БНТ

 

 

 

+

+

-

-

 

 

окскарбазепин

БНТ

 

 

 

+

+

-

-

 

 

ламотриджин

БНТ

АВН

 

 

+

+

+

(+/-)

 

 

зонисамид

БНТ

Т-тип

 

 

+

+

(+)

(+)

(+)

(+)

Смешанное, комплексное или неясное действие

 

 

 

 

 

 

 

вальпроат

БНТ?, СНТ?

Т-тип?

↑ метабо-лизм ГАМК

 

+

+

+

+

 

(+)

фелбамат

БНТ

АВН

ГАМКА-Р

НМДА

+

+

(+)

 

 

+

топирамат

БНТ, СНТ

АВН

ГАМКА

Кн/АМПА

+

+

(+)

(+)

(+)

+

этосуксимид

БНТ?

Т-тип

 

 

-

-

+

 

 

 

габапентин

 

АВН (α2δ)

↑ метабо-лизм ГАМК

 

+

+

-

-

 

 

леветирацетамв

 

АВН

обращает эффект ДМКК

 

+

(+)

(+)

(+)

 

 

фенобарбитал

 

АВН

АМПА

+

+

-

 

 

 

ГАМК-ергическое действие

 

 

 

 

 

 

 

 

бензодиазепины

 

 

ГАМКА-Р

 

+

+

+

+

 

(+)

вигабатрин

 

 

ГАМК-Тр

 

+

+

-

-

+

(+)

тиагабин

 

 

ГАМК-Тр

 

+

+

-

 

 

 

АМПК – α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота; ГАМК – g-аминомасляная кислота; ГАМКА–Р – рецептор ГАМК А-типа; ГАМК-Тр – транспортер ГАМК; ГТКП – генерализованные тонико-клонические припадки; АВН – активируемые высоким напряжением; БНТ – быстрый натриевый ток; СНТ – стабильный натриевый ток; Кн – каинат; НМДА – N-метил-D-аспартат; ДМКК – метил-6,7-диметокси-4-этил-b-карболин-3-карбоксилат, является аллостерическим блокатором ГАМКА-Р. Устоявшимися средствами лечения детских спазмов являются адренокортикотропный гормон и преднизолон. Ламотриджин также эффективен при миоклонико-астатической эпилепсии, но усиливает другие формы миоклонической эпилепсии. Габапентин может вызывать очаговый миоклонус.

а Молекулярные мишени. Указаны не все мишени; другие см. в тексте.

б Клиническая эффективность в отношении симптомов. “+” означает общепризнанную пригодность, подтвержденную в контролируемых исследованиях или нескольких открытых исследованиях; (+) означает менее надежные подтверждения; “-” означает данные об отсутствии эффекта или об усилении симптомов.

в Леветирацетам высокоаффинно связывается с белком синаптических везикул 2А (SV2A) – широко распространенным белком с мол.в. 90 кДа, который связан с синаптическими везикулами и, как считается, участвует в регуляции Са2+-зависимого выброса нейромедиаторов; у мышей с делецией гена SV2A наблюдаются судороги.

Таблица 4. Припадки: частота эффекта и частота клинического улучшения при применении новых ПЭП (по Cramer et al., 1999 с изменениями)

ПЭП

Доза (мг)

Частота эффекта ПЭПа

Частота эффекта плацебоа

Различие эффектов ПЭП и плацебо

Отношение эффектов ПЭП и плацебо

Габапентин

600

900

1200*

1800

все дозы

17%

19%

21%

24%

20% (93/458)

8%

10%

9%

9%

9% (27/291)

9

9

12

15

11

 

2,3

 

 

2,3

Ламотриджин

300

500*

смена дозы

все дозы

17%

34%

19%

23% (68/330)

14%

18%

6%

9% 25/268

3

16

13

12

 

2,1

 

2,3

Тиагабин

16

30-32*

56

все дозы

10%

22%

30%

21 (104/493)

4%

6%

4%

6% (17/276)

6

16

26

15

 

3,7

 

3,5

Топирамат

200

400*

600

800

1000

все дозы

27%

43%

45%

18%

49%

44% (232/527)

18%

14%

12%

5%

13%

12% (25/216)

9

29

33

13

36

32

 

2,9

 

 

 

3,7

Вигабатрин

1000

2000

3000*

6000

все дозы

24%

20%

44%

54%

40% (118/292)

7%

9%

14%

7%

14% (28/203)

17

11

30

47

26

 

 

3,1

 

3,5

а Эффект: снижение частоты приступов на 50% и более

* оптимальная доза

Хотя известны и несколько других возможных механизмов влияния ГБП на передачу сигналов, их значение для противоэпилептического действия до конца не ясно (Taylor et al., 1998). Surges et al. (2003) показали, что ГБП усиливает активируемый гиперполяризацией катионный канал (АГКК). Известно также, что ГБП является агонистом АТФ-зависимых калиевых каналов (Freiman et al., 2001), которые вместе с другими типами калиевых каналов могут служить новыми мишенями для действия ПЭП (Wickenden, 2002). Вероятно, самый важный механизм действия ГБП – это высокоаффинное связывание с типами 1 и 2 α2δ –субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов (ПЗКК) (Marais et al., 2001). Это основной участок действия ГБП, через который он тормозит синаптический выброс нейромедиаторов и ослабляет вход Са2+ в постсинаптические нейроны и, соответственно, их возбудимость. Очень большое количество α2δ –субъединиц имеется в коре мозга, гиппокампе и мозжечке. ГБП не связывается с типами 3 и 4 α2δ –субъединицы ПЗКК. Недавно показана тканевая специфичность экспрессии 4 генов, кодирующих разные типы α2δ –субъединицы (Klugbauer et al., 2003).

Эффективность ГБП была изучена по сравнению с плацебо и ЛТД (Brodie et al., 2002): монотерапия ГБП и ЛТД была одинаково эффективна и хорошо переносилась пациентами с впервые диагностированной эпилепсией.

Таблица 5. Частота побочных эффектов новых ПЭП (по данным Cramer et al., 1999)

Система/побочный эффект

ГБП (n=543)

ЛТД (n=711)

ТГБ (n=494)

ТПМ1 (n=113)

ВГБ2 (n=406)

ЦНС

Головокружение

10

25

12

14

5

Атаксия

7

16

2

14

3

Речь

-

-

-

14

-

Язык

-

-

-

5

-

Диплопия

4

21

-

8

2

Нистагм

4

-

-

3

7

Замутнение зрения

-

11

-

-

-

Парестезии

-

-

 

12

4

Головная боль

-

10

-

-

2

Тремор

4

 

6

5

3

Нарушение координации движений

-

4

-

3

2

Амнезия

-

-

-

-

5

Психическое состояние

Астения

-

-

6

7

-

Сонливость

10

7

3

20

-

Дремота

-

-

-

-

11

Слабость

6

-

-

-

10

Психомоторная заторможенность

-

-

-

15

-

Нервозность

-

-

7

8

 

Затруднение концентрации внимания

-

-

4

 

7

9

3

 

Ухудшение памяти

-

-

2

5

4

Спутанность сознания

-

-

-

2

8

Депрессия/психоз

-

-

-

-

3

Возбуждение

-

-

-

-

3

Тревожность

-

-

-

-

2

Эмоциональная неустойчивость

-

-

-

-

-

Общее состояние

-

-

-

-

 

Нарушения зрения

-

-

-

11

4

Сыпь

-

5

1

-

-

Тошнота

-

9

2

-

1

Рвота

-

5

3

6

 

Диарея

-

2

4

-

1

Запор

-

-

-

4

2

Боль в животе

-

-

-

-

-

Диспепсия

-

3

-

3

-

Бессонница

-

4

-

-

-

Потеря массы тела

-

-

-

5

-

Увеличение массы тела

-

-

-

-

4

Всего

45

122

52

180

89

1 малая доза (200-400 мг/сут)

2 Данные из резюме исследований с двойным слепым плацебо-контролем (данные компании Hoechst Marion Roussel); дефект полей зрения описан относительно недавно

ГБП – габапентин; ЛТД – ламотриджин; ТГБ – тиагабин; ТПМ – топирамат; ВГБ – вигабатрин

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: http://www.clinvest.ru/part.php?pid=157

 

Похожие статьи