О ролях витамина D в профилактике и терапии мужского бесплодия
Пн, 29 Янв 2018
126

Резюме. Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают  важность обеспеченности организма мужчины витамином D для (1) формирования  яичек, (2) поддержания стероид-синтезирующей и других функций яичек, (3)  поддержание функционирования сперматозоидов и, в целом, поддержании  фертильности мужского организма.

Ключевые слова: витамин D, репродуктивное здоровье мужчин, сперматогенез,  формирование яичек

The roles of vitamin D in the prevention and the therapy of male infertility

Abstract. The results of fundamental and clinical studies show the importance of providing  males with vitamin D in order to (1) assist the formation of the testicles, (2) maintain the  steroid-synthesizing and other functions of the testicles, (3) maintain the functioning of the  spermatozoa and, in general, maintain the male fertility. 

Keywords: vitamin D, male reproductive health, spermatogenesis, formation of testicles 

Автор, ответственный за переписку:
Громова Ольга Алексеевна — д.м.н., профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО  ИвГМА МЗ России; адрес: 153000, Иваново, Шереметевский пр., 8; тел. +7 (4932) 41- 65-25; e-mail: unesco.gromova@gmail.com

Введение

Витамин D поддерживает репродукцию у обоих полов. Рецептор витамина D (VDR) и  ферменты метаболизма витамина D представлены в репродуктивных тканях женщин и  мужчин в значительных количествах. У женщин, адекватный уровень витамина D  необходим для поддержания функционирования клеток гранулёзы и ооцитов, зачатия,  развития беременности, а также для профилактики синдрома поликистоза яичников и  эндометриоза [1]. У мужчин обеспеченность витамином D ассоциирована с количеством сперматозоидов, их подвижностью и морфологией [2]. Мужчины с  тестикулопатией отличаются низкими уровнями 25(OH)D и низкой экспрессией  фермента CYP21R. Делеции гена VDR в эксперименте приводят к значительной  гонадной недостаточности, снижению количества сперматозоидов и их подвижности, а  также к гистологическим аномалиям в семенниках [3]. 
Дефицит витамина D часто сочетается с мужским бесплодием. Например, кросс- секционное исследование мужчин в возрасте 20—40 лет (n=559, 195 — фертильны,  364 с бесплодием) указало на более низкие уровни тестостерона и 25(OH)D у мужчин с  бесплодием. Более низкие значения 25(OH)D были ассоциированы с более низким  качеством спермы, так что уровни 25(OH)D представляют собой независимый фактор,  определяющий подвижность и морфологию сперматозоидов (р<0,05) [4]. 
Важно отметить, что дефицит витамина D легко поддаётся коррекции посредством  перорального приёма препаратов витамина D, что является эффективной и безопасной  процедурой [5]. Далее, последовательно рассмотрен комплекс  результатов, полученных при проведении клинико-эпидемиологических,  фундаментальных и клинических исследований и указывающих на важность витамина  D для репродуктивной функции и профилактики мужского бесплодия.

Клинико-эпидемиологические исследования взаимосвязи дефицита витамина D и  нарушений репродуктивной функции у мужчин 

В крупномасштабном популяционном  исследовании мужчин (n=3369) недостаточность  витамина D (25(OH)D<20 нг/мл) была ассоциирована со вторичным гипогонадизмом  (О.Р. 1,2; р=0,05) и с компенсированным гипогонадизмом (О.Р. 1,5; р=0,03). Уровни 25(OH)D были прямо пропорциональны уровням общего и свободного  тестостерона и обратно пропорциональны уровням эстрадиола [6]. 
На рис. 1 представлены данные для пациентов четырёх групп гонадального статуса,  определяемыми пороговыми значениями общего тестостерона (10,5 нмоль/л) и  лютеинизирующего гормона (9,4 Ед/л). Большинство мужчин были нормогонадальны (77%), у 9% установлен компенсированный гипогонадизм, у 2% —  первичный гипогонадизм и у 12% — вторичный гипогонадизм. У 50% мужчин с гипогонадизмом отмечены уровни 25(OH)D менее 20 нг/мл (по сравнению с 39%  мужчин из нормогонадальной группы (p=0,05).

Уровни 25(ОН)D ассоциированы с качеством спермы. Кросс-секционное исследование  популяционной выборки здоровых мужчин (n=170, 29±9 лет, ИМТ 24±3 кг/м2)  показало, что средние уровни 25(OH)D составили 34±15 нг/мл. Концентрация  сперматозоидов, линейная скорость, морфология сперматозоидов были достоверно  ниже у мужчин с 25(OH)D<20 нг/мл и с 25(OH)D>50 нг/мл по сравнению с мужчинами с  25(OH)D в диапазоне 20—50 нг/мл (норма 30—80 нг/мл). Таким образом, как низкие,  так и очень высокие уровни 25(OH)D могут негативно сказаться на параметрах  семенной жидкости [7]. 
Недостаточность витамина D является фактором риска сниженного качества спермы у  мужчин с бесплодием. Интересно отметить, что в клиническом исследовании [8]  уровни 25(ОН)D в сыворотке крови не показали достоверных ассоциаций с бесплодием  или фертильностью. В то же время, уровни 1,25(ОН)2D3 сыворотки были значительно  ниже при олигоспермии (p<0,05), астеноспермии (p<0,01), олигоастеноспермии  (p<0,05) и азооспермия (p<0,01), чем у фертильных мужчин. Уровни 1,25(ОН)2D3  также положительно коррелировали с подвижностью и общим количеством  сперматозоидов [8]. Это подчеркивает важность определения различных метаболитов  витамина D в сыворотке крови, а не только 25(OH)D [9]. 
Результаты молекулярно-биологических исследований указывают на важность метаболизма витамина D для поддержания репродуктивной функции Сайты  специфического связывания активной формы витамина D, кальцитриола (1,25(ОН)2D3) повсеместно представлены в мужской репродуктивной системе.  Например, экспериментальный анализ распределения сайтов связывания витамина D3  в репродуктивных органах посредством авторадиографии показал, что аналог  кальцитриола с изотопной меткой ([3Н]-солтриол) присутствует в изобилии в клетках  Сертоли семенников (особенно на стадии спермиоза), эпителии выводных протоков,  окончании придатка, соединительной ткани придатка, пластинке (lamina propria)  слизистой оболочки, мышечной оболочки семявыносящего канальца, эпителии и мышечной оболочки предстательной железы (рис. 2). 

Эта схема маркировки характерна для витамина D и отлична от распределения  рецепторов других стероидов (дигидротестостерона, эстрадиола и др.) [10]. 
Данные ауторадиографических исследований, проводимых ещё в 1980 годах, были  подтверждены и детализированы более поздними гистологическими и  иммуногистохимическими исследованиями распространённости белков, отвечающих за  гомеостаз витамина D. Так, рецептор VDR и ферменты метаболизма витамина D  найдены в сперматоцитах, сперматидах, клетках Лейдига, в то время, как только VDR,  ферменты CYP27B1 и CYP24A1 экспрессировались в сперматогонии (рис. 3) [11—13].

Анализ экспрессии генов позволил установить по меньшей мере 63 гена, экспрессия  которых достоверно изменяется под воздействием 1,25(OH)2D3 на первичные  тестикулярные клетки взрослого мужчины. Данные гены включают гены метаболизма  андрогенов и другие гены, участвующих в репродуктивной функции [14]. Кальцитриол  способствует сперматогенезу, в частности, за счёт повышения экспрессии регулятора  ABCA1 клеточного гомеостаза холестерина, на основе которого синтезируются  стероидные гормоны. Показано, что экспрессия гена ABCA1 действительно влияет на  мужскую фертильность [15]. 
В частности, уровни экспрессии ферментов-цитохромов, поддерживающих метаболизм  витамина D, настолько важны для функции сперматозоидов, что могут использоваться  в качестве биомаркеров мужской фертильности. Например, снижение активности/ экспрессии гена CYP2R1 ассоциированы с развитием системного дефицита витамина D,  нарушениями кальциевого гомеостаза, костного метаболизма, тестикулопатии,  гипосперматогенеза (p<0,05) [16]. Уровни экспрессии VDR и CYP24A1 в сперматозоидах  могут быть использованы в качестве положительных  прогностических маркёров качества спермы. Уровни экспрессии VDR, в частности, способствуют негеномному увеличению концентрации внутриклеточного кальция,  который увеличивает подвижность сперматозоидов [17]. 

Экспрессия фермента CYP24A1 (инактивирует витамин D) в кольцевом пространстве  сперматозоида (annulus) является перспективным маркером качества спермы.  Сравнения здоровых (n=53) и субфертильных мужчин (n=77) в возрасте 20—40 лет  показали, что CYP24A1 и VDR были либо одновременно представлены или  отсутствовали у 80% сперматозоидов. Среднее число CYP24A1-экспрессирующих  спермиев составляла 1% у субфертильных мужчин и 25% у здоровых лиц (р<0,0005).  Экспрессия CYP24A1 положительно коррелировала с общим количеством сперматозоидов, их подвижностью и морфологией (р<0,004). 
Наличие более 3% CYP24A1-положительных сперматозоидов позволило отличить 67%  здоровых мужчин от субфертильных, в то время, как только 22% субфертильных  мужчин имели уровни CYP24A1-положительных сперматозоидов более 3% [18]. 

Экспериментальные исследования эффектов дефицита витамина D на репродуктивную  функцию 

Хронический дефицит витамина D замедляет сперматогенез путём нарушения функций  клеток Сертоли и клеток Лейдига. В эксперименте 30-дневные крысы-самцы в течение  90 сут были помещены на витамин-D-дефицитную диету. Функция яичек этих животных  сравнивали с крысами той же возрастной группы, находившимися на диете с  достаточным содержанием витамина D. У витамин-D-дефицитных животных  наблюдалось значительное снижение общего веса тела, числа сперматозоидов в  яичках и придатках, снижение активности глутамилтранспептидазы (которая является  показателем функционирования клеток Сертоли). Гистологическое исследование  семенников показало значительное снижение числа функциональных клеток Лейди га  при наличии дефицита витамина D [19].
В трансгенной модели дефицита активной формы витамина D, 1,25(OH)2D3  (гомозиготная делеция гена 1-гидроксилазы) развивается мужское бесплодие,  характеризующееся снижением количества сперматозоидов и их подвижности,  снижением уровней тестикулярных кальциевых каналов и более низкими уровнями  внутриклеточного кальция, а также гистологическими аномалиями яичек. На фоне  дефицита витамина усиливается апоптоз сперматогенных клеток (увеличение уровней  проапоптотических белков Вах и каспазы-3, снижение противоапоптотического Bcl-XL)  [20].
В трансгенной модели хронического дефицита 1,25(OH)2D3 отмечено снижение массы  семенников, отношения массы семенников/тела, а количества сперматозоидов в  придатке по сравнению с интактной группой на обычной диете. Гистологический анализ указал на нарушения в эпителии семенников, нарушение  упорядочения сперматогенных клеток, нарушение формы сперматидов в семенном  эпителии. Очень немногие из зрелых сперматозоидов наблюдались на гистологических  срезах хвостовой части придатка (рис. 4).

Дефицит активной формы витамина, 1,25(OH)2D3, отрицательно сказывался на  морфологии и подвижности сперматозоидов. Электронная микроскопия обнаружила  ультраструктурные нарушения в головках спермиев, в т.ч. деформированные  верхушечные части головок спермиев и набухшие клеточные мембраны. В то же время,  на сагиттальных срезах или на сечениях волокнистых структур оболочки сперматозоидов ультраструктурных аномалий не отмечено (рис. 5). Процент  подвижных сперматозоидов, средняя скорость движения и средняя прямолинейная  скорость сперматозоидов были резко снижены у трансгенных мышей по сравнению с  интактным контролем [20].
В семенниках трансгенных мышей, по сравнению с интактными животными, отмечено  достоверное повышение количества апоптотических сперматогенных клеток (рис. 6) и  уровней проапоптических белков Вах и каспазы-3 [20].

Экспериментальные исследования эффектов препаратов витамина D на  репродуктивную функцию Кальцитриол модулирует функционирование клеток Сертоли  и сперматоцитов как за счёт геномных и негеномных механизмов действия. С  помощью геномных механизмов 1,25(ОН)2D3 регулирует экспрессию ферментов  биосинтеза андрогенов в клетках Сертоли, посредством негеномного механизма (в  частности, активация сигнальных каскадов протеинкиназ А и С, MEK-киназы)  1,25(OH)2D3 стимулирует поглощение кальция и увеличивает активность гамма- глутамил транспептидазы. Увеличение потока Са2+ в плазматической мембране  регулирует секреторные процессы в клетках Сертоли [21]. 
В эксперименте дотации витамина D способствовали восстановлению тестикулярной  функции у крыс, находившихся на витамин-D-дефицитной диете в течение 3 мес. При  дефиците витамина D масса тела и функция яичек значительно снизились, а  сперматогенез был существенно замедлен. Применение витамина D в течение 1 мес.  достоверно улучшило функцию яичек за счёт устранения нарушений в  функционировании клеток Сертоли и Лейдига [22]. 

Физиологические эффекты 1,25-дигидроксивитамина D3 в линии TM4 клеток Сертоли  включают дозозависимое быстрое поглощение Са2+ (p<0,05), опосредованное  взаимодействием с рецептором VDR. Поэтому, данный отклик клеток Сертоли был специфичным строго для 1,25(OH)2D3 и не мог быть вызван 25- гидроксивитамином D3, эстрадиолом, кортизолом, прогестинами или тестостероном. Сочетание тестостерона и 1,25(OH)2D3 ингибировало поглощение кальция (p<0,01)  [23]. 
В эксперименте, биологически активная форма витамина D, 1,25 (OH)2D3, в дозах 10  нмоль/л и 100 нмоль/л дозозависимо увеличивала выработку тестостерона и уровни  митохондриальной дегидрогеназы при воздействии лютеинизирующего гормона (ЛГ) на  клетки Лейдига в культуре [24]. 
Дотации витамин D улучшали тестикулярную функцию в стрептозотоциновой модели  диабета. 
Длительная гипергликемия при диабете стимулирует повышение уровней  провоспалительных цитокинов, снижение уровня тестостерона и нарушения продукции, функционирования и антиоксидантного баланса сперматоцитов.  Пероральные дотации 1,25(OH)2D3 в течение 12 мес нормализовал  эти показатели состояния репродуктивной системы.
Кальцитриол тормозил чрезмерное повышение провоспалительных биомаркеров,  нормализовал синтез андрогенов яичками, способствовал снижению апоптоза  тестикулярных клеток в модели диабета (повышалась экспрессия анти-апоптотического  Bcl-2, снижалась экспрессия и активность про-апоптотических Вах,  каспаза-3 и каспаза-8 [25].
Создание модели диабета снижало количество и качество сперматозоидов  (подвижность, морфология). Отрицательное воздействие стрептозотоцина значительно  уменьшалось в при пероральном приёме 1,25(OH)2D3  (0,1 мкг/кг или 0,03 мкг/кг) по сравнению с контрольной группой (диабет+плацебо).  Нормализация показателей спермы при приёме витамина D сопровождалась  отстранением гистологических нарушений. При создании модели диабета отмечено обеднение тестикулярной ткани клетками Лейди-га, дегенерация семенных  канальцев, исчезновение центрально расположенных спермиев и сперматид в просветах семенных канальцев. Витамин D частично нивелировал эти изменения  [25]. 
Электронная микроскопия показала значительные ухудшений в семенниках крыс в  группе диабета по сравнению с интактной группой: крупные вакуоли, набухание  митохондрий и эндоплазматического ретикулума, утолщенная сосудистая базальная  мембрана. В интактных группах, клетки Лейдига были многоугольными или  веретеновидными, ядерный хроматин окрашивался светлее, а эндоплазматическая сеть  и митохондрии имели чёткую структуру. При приёме 1,25(OH)2D наблюдался  промежуточный уровень повреждений, что соответствует частичной компенсации  негативного воздействия стрептозотоцина (рис. 7) [25].

В эксперименте, витамин D приводит к значительному улучшению репродуктивной  функции во фторидной модели бесплодия. В группе животных, получавших фторид  натрия, отмечено значительное снижение количества сперматозоидов (p<0,001), их подвижности (p<0,001), линейной скорости (p<0,01), масса придатка (p<0,05) по  сравнению с интактным контролем. При приёме витамина D наблюдалось значительное  улучшение количества сперматозоидов (p<0,001),  подвижности (p<0,01), линейной скорости (p<0,05) [26] по сравнению с плацебо. Заметим, что в России проблема флюороза весьма актуальна, особенно в центральной  России и восточной Сибири [27]. 
Гистологический анализ семенников интактной группы показал нормальный  сперматогенез с различными стадиями дифференцировки и созревания, сперматозоидами в просвете семенных канальцев. В модели флюороза  отмечено отсутствие дифференциации и созревания сперматоцитов и инфильтрация в интерстициальной области семенных канальцев. Не найдено зрелых сперматозоидов  в просветах семенных канальцев. При использовании дотаций витамина D обнаружено  улучшение сперматогенной активности: ряд зрелых спермиев обнаружен в просвете канальцев, по сравнению с группой плацебо (рис. 8). 

1,25(OH)2D3 индуцирует быстрое увеличение уровней Ca2+ в 5—10 раз в 80%  подвижных сперматозоидов. Увеличение уровней Ca2+ начиналось в области шейки  сперматозоида и распространялось к головке. Увеличение амплитуды Са2+ при  воздействии 1 нМ 1,25(OH)2D3 составило 40—80% от амплитуды, вызываемой 10 нМ  прогестероном [11] (рис. 9).

Увеличение Са2+, индуцированный 1,25(OH)2D3 был преимущественно наблюдается в  области шейки, с последующим замедленным ростом уровней Са2+ в головке.  Повышение уровней кальция соответствует увеличению подвижности сперматозоидов.

О клинических исследованиях эффектов компенсации дефицита витамина D

Сравнительное исследование пациентов с астенозооспермией (n=107) и контрольной  группы (n=235) показало, что диета, включающая достаточное потребление  антиоксидантных нутриентов, существенснижает риск астенозооспермии. Стиль  питания, включающий высокое потребление витаминов D, Е, С, цинка, фолатов, селена  и полиненасыщенных жирных кислот снижал риск астенозооспермии на 51%  (р=0,004) [28].

Даже в низких дозах (200 МЕ/сут, 3 мес) витамин D в сочетании с кальцием (600 мг/ сут) достоверно улучшал состояние пациентов с идиопатической  олигоастенозооспермией, улучшая, в частности, подвижность сперматозоидов.  Сочетанный приём витамина D и кальция приводил к увеличению количества  подвижных сперматозоидов от 9,8±3,7 млн до 21±7 млн (p<0,05), а долю прогрессивно  подвижных сперматозоидов — от 18±10% до 28±5% (р<0,05) [29]. 
Как было показано выше, инсулинрезистентность и сахарный диабет 2-го типа (СД2)  способствуют развитию мужского бесплодия. Витамин D является важным фактором в  устранении инсулинрезистентности. Например, мета-анализ 21 проспективного  исследования включил 76 220 участников (4 996 случаев СД2). В квартиле пациентов с самыми высокими уровнями 25(OH)D, относительный риск СД2 составил 0,62 (95%  ДИ 0,54—0,70). 
Более высокие уровни 25(OH)D были ассоциированы с более низким риском развития  диабета вне зависимости от пола, продолжительности наблюдений, размера выборки,  или метода измерения концентраций 25(OH)D. Увеличение уровней 25(OH)D на каждые  10 нмоль/л соответствовало снижению риска развития СД2 на 4% (95% ДИ 3 —6; p<0,0001) [30] (рис. 10).

В группе 92 обследованных с высоким риском развития СД2 (средний возраст 57 лет,  ИМТ 32 кг/м2, HbA1c — 5,9%), краткосрочное (в течение 16 нед) применение  холекальциферола приводило к достоверному увеличению секреции инсулина (62±39 по сравнению с — 36±37 мЕд/л/мин в контрольной группе, р=0,05) [31]. В  другом исследовании, 80 пациентов с СД1, имевшие уровни 25-гидроксивитамина D  уровне менее 50 нмоль/л, получали 4000 МЕ/сут витамина D3 и 1200 мг/сут кальция в  течение 12 недель. Наблюдалась положительная динамика по снижению уровней  гликированного гемоглобина (p=0,001) [32]. Таким образом, витамин D может успешно  использоваться для профилактики и лечения СД2. В практике  используются водные и маслянные растворы витамина D ориентированные для применения в педиатрии (1 кап. 200 МЕ Бебисан, 1 кап. 500 МЕ Аквадетрим, 1 кап  500 МЕ Вигантол) и таблетированные формы (Ультра-Д в форме жевательных  таблеток, содержащих 1000 МЕ/таб., для использования у пациентов старше 18 лет).  Суточная доза для коррекции у мужчин с репродуктивными проблемами подбирается  индивидуально, начиная с 1000 МЕ и выше до 8000…10000 МЕ/сут. Например, при  назначении витамина в виде таб. Ультра-Д 1000 МЕ оптимальная доза 3000…5000 МЕ/ сут может приниматься за 3 приёма — по 1 таб. 3—5 раз в день. Однако при низкой  приверженности пациентов к терапии рекомендуется суточную дозу давать за 1 приём  — 3000—5000 МЕ/сут утром за завтраком или в обед. 

Заключение

Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают важность  обеспеченности организма витамином D для (1) формирования яичек, (2) поддержания  стероид-синтезирующей и других функций яичек, (3) поддержание  функционирования сперматозоидов и, в целом, поддержании фертильности мужского  организма. Совершенно очевидно, что комплексный подход к лечению мужского  бесплодия должен включать коррекцию дефицита витамина D (до достижения уровней  25(OH) D в сыворотке крови, по крайней мере, 30 нг/мл). 
Коррекция должна быть длительной (6—12 мес), не прерываться в летний период и  ежедневной, включающей приём холекальциферола в дозах 6000—8000 МЕ/сут (при  сочетании с ожирением — до 12000 МЕ/сут в течение 3—6 мес [33]), после чего  используется «поддерживающая» доза (3000—6000 МЕ/сут). Эффектов повышения  качества спермы следует ожидать уже через 2—3 мес. Терапия витамином D должна  проводиться под наблюдением врача-андролога, уролога или эндокринолога. Конечно,  помимо дотаций витамина D, также необходимо нормализовать рацион питания  (особенно по жирам), устранить приём алкоголя, курение и гиподинамию. 

Литература

1. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы. М., ГЭОТАР-Медиа, 2017,  ISBN: 978-5-9704-4058-2, 568.
2. Anagnostis P., Karras S., Goulis D.G. Vitamin D in human reproduction: a narrative review.  Int J Clin Pract. 2013; 67 (3): 225—35 doi.
3. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J  Endocrinol. 2012; 166 (5): 765—78 doi.
4. Yang B., Sun H., Wan Y., Wang H., Qin W., Yang L., Zhao H., Yuan J., Yao B. Associations  between testosterone, bone mineral density, vitamin D and semen quality in  fertile and infertile Chinese men. Int J Androl. 2012;35 (6): 783—92 doi. 
5. Vanni V.S., Vigano’ P., Somigliana E., Papaleo E., Paff oni A., Pagliardini L., Candiani M.  Vitamin D and assisted reproduction technologies: current concepts. Reprod Biol Endocrinol.  2014; 12:47 doi.
6. Lee D.M., Tajar A., Pye S.R., Boonen S., Vanderschueren D., Bouillon R., O’Neill T.W.,  Bartfai G., Casanueva F.F., Finn J.D., Forti G., Giwercman A., Han T.S., Huhtaniemi I.T., Kula  K., Lean M.E., Pendleton N., Punab M., Wu F.C. Association of hypogonadism with itamin D status: the European Male Ageing Study. Eur J Endocrinol. 2012;166 (1): 77—85  doi.
7. Hammoud A.O., Meikle A.W., Peterson C.M., Stanford J., Gibson M., Carrell D.T.  Association of 25-hydroxy-vitamin D levels with semen and hormonal parameters. Asian J  Androl. 2012; 14 (6): 855—9 doi.
8. Zhu C.L., Xu Q.F., Li S.X., Wei Y.C., Zhu G.C., Yang C., Shi Y.C. Investigation of serum  vitamin D levels in Chinese infertile men. Andrologia. 2016;Andrologia: 101111/and12570. 
9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гилельс А.В., Гришина Т.Р., Томилова И.К. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин-D-зависимых патологий,  Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2016; 4: 9—18.
10. Schleicher G., Privette T.H., Stumpf W.E. Distribution of soltriol [1,25(OH)2-vitamin D3]  binding sites in male sex organs of the mouse: an autoradiographic study. J Histochem  Cytochem. 1989; 37 (7): 1083—1086.
11. Blomberg Jensen M. Vitamin D metabolism, sex hormones, and male reproductive  function. Reproduction. 2012; 144 (2): 135—52 doi. 
12. Blomberg Jensen M., Nielsen J.E., Jorgensen A., Rajpert-De Meyts E., Kristensen D.M.,  Jorgensen N., Skakkebaek N.E., Juul A., Leff ers H. Vitamin D receptor and vitamin D  metabolizing enzymes are expressed in the human male reproductive tract. Hum Reprod.  2010; 25 (5): 1303—11 doi.
13. Johnson J.A., Grande J.P., Roche P.C., Kumar R. Immunohistochemical detection and  distribution of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in rat reproductive tissues. Histochem  Cell Biol. 1996; 105 (1): 7—15. 
14. Hofer D., Munzker J., Schwetz V., Ulbing M., Hutz K., Stiegler P., Zigeuner R., Pieber  T.R., Muller H., Obermayer-Pietsch B. Testicular synthesis and vitamin D action. J Clin  Endocrinol Metab. 2014; 99 (10): 3766—73 doi.
15. Hirai T., Tsujimura A., Ueda T., Fujita K., Matsuoka Y., Takao T., Miyagawa Y., Koike N.,  Okuyama A. Eff ect of 1,25-dihydroxyvitamin d on testicular morphology and gene  expression in experimental cryptorchid mouse: testis specifi c cDNA microarray analysis and  potential implication in male infertility. J Urol. 2009; 181 (3): 1487—92 doi. 
16. Foresta C., Strapazzon G., De Toni L., Perilli L., Di Mambro A., Muciaccia B., Sartori L.,  Selice R. Bone mineral density and testicular failure: evidence for a role of vitamin D 25- hydroxylase in human testis. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (4): E646—52 doi. 
17. Vitamin D and male reproduction. Nat Rev Endocrinol. 2014;10 (3): 175-86 doi. 
18. Blomberg Jensen M., Jorgensen A., Nielsen J.E., Bjerrum P.J., Skalkam M., Petersen J.H.,  Egeberg D.L., Bangsboll S., Andersen A.N., Skakkebaek N.E., Juul A., Rajpert-De Meyts  E., Dissing S., Leff ers H., Jorgensen N. Expression of the vitamin D metabolizing enzyme CYP24A1 at the annulus of human spermatozoa may serve as a novel marker of  semen quality. Int J Androl. 2012; 35 (4): 499—510 doi. 
19. Sood S., Marya R.K., Reghunandanan R., Singh G.P., Jaswal T.S., Gopinathan K. Eff ect  of vitamin D defi ciency on testicular function in the rat. Ann Nutr Metab. 1992;36 (4): 203— 208.
20. Sun W., Chen L., Zhang W., Wang R., Goltzman D., Miao D. Active vitamin D defi ciency  mediated by extracellular calcium and phosphorus results in male infertility in young mice.  Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;308 (1): E51—62 doi.
21. Zanatta L., Bouraima-Lelong H., Delalande C., Silva F.R., Carreau S. Regulation of  aromatase expression by 1alpha,25(OH)2 vitamin D3 in rat testicular cells. Reprod Fertil Dev.  2011; 23 (5): 725—35 doi.
22. Sood S., Reghunandanan R., Reghunandanan V., Marya R.K., Singh P.I. Eff ect of  vitamin D repletion on testicular function in vitamin D-defi cient rats. Ann Nutr Metab.  1995;39 (2): 95—98.
23. Akerstrom V.L., Walters M.R. Physiological eff ects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in TM4  Sertoli cell line. Am J Physiol. 1992; 262 (6 Pt 1: E884—E890. 
24. Huang Y., Jin H., Chen J., Jiang X., Li P., Ren Y., Liu W., Yao J., Folger J.K., Smith G.W.,  Lv L. Eff ect of Vitamin D on basal and Luteinizing Hormone (LH) induced testosterone  production and mitochondrial dehydrogenase activity in cultured Leydig cells from immature  and mature rams. Anim Reprod Sci. 2015; 158: 109—14 doi. 
25. Ding C., Wang Q., Hao Y., Ma X., Wu L., du M., Li W., Wu Y., Guo F., Ma S., Huang F.,  Qin G. Vitamin D supplement improved testicular function in diabetic rats. Biochem Biophys  Res Commun. 2016;473 (1): 161—7 doi. 
26. Kumar N., Sood S., Arora B., Singh M., Beena, Roy P.S. To Study the Eff ect of Vitamin D  and E on Sodium-Fluoride-induced Toxicity in Reproductive Functions of Male Rabbits.  Toxicol Int. 2012; 19 (2): 182—7 doi.
27. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М., ГэотарМед, 2008,  968. 
28. Eslamian G., Amirjannati N., Rashidkhani B., Sadeghi M.R., Hekmatdoost A. Nutrient  patterns and asthenozoospermia: a case-control study. Andrologia. 2016;Andrologia: 101111/and12624.
29. Deng X.L., Li Y.M., Yang X.Y., Huang J.R., Guo S.L., Song L.M. [Effi cacy and safety of  vitamin D in the treatment of idiopathic oligoasthenozoospermia]. Zhonghua Nan Ke Xue.  2014; 20 (12): 1082—1085. 
30. Song Y., Wang L., Pittas A.G. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2  diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care. 2013;36 (5): 1422—8 doi. 
31. Mitri J. Eff ects of vitamin D and calcium supplementation on pancreatic beta cell unction, insulin sensitivity, and glycemia in adults at high risk of
diabetes: the Calcium and Vitamin D for Diabetes Mellitus (CaDDM) randomized controlled  trial. Am J Clin Nutr. 2011; 94 (2): 486—94.
32. Aljabri K.S., Bokhari S.A., Khan M.J. Glycemic changes aft er vitamin D supplementation  in patients with type 1 diabetes mellitus and vitamin D defi ciency. Ann Saudi Med. 2010; 30  (6): 454—458.
33. Holick M.F. Evaluation, treatment and Prevention of Vitamin D defi ciency: an Endocrine  society clinical practice guideline. J Clin Metab. 2011; 9: 1911— 1930. 

Похожие статьи