Оценка эффективности и безопасности эбастина (Кестина) при аллергических заболеваниях
Ср, 23 Янв 2002
8865

Источник: Лукьянова Е.М., Белоусов Ю.Б. Оценка эффективности и безопасности эбастина (Кестина) при аллергических заболеваниях. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №1, стр. 45-52


Среди антигистаминных средств второго поколения выделяется Эбастин, отличный по своему строению. Отли­чие основано на структуре оксипиперидина - прототипа одного из антигистаминных средств первого поколения (дифенилпиралина). Эбастин имеет химическую формулу С32fl3NO2, его молекулярная масса равна 469,64.

В действительности главным действующим лекарственным веществом, проявляющим фармакологическую ак­тивность, является карбоксилированный метаболит эбастина - каребастин.

Для создания эбастина через атом азота в структуре дифенилпиралина к пиперидиновому кольцу была присоеди­нена длинная алифатическая боковая цепь, что обеспечило большую продолжительность действия, низкую стимули­рующую активность в отношении центральных Н-гистаминовых рецепторов, безопасность для сердечно-сосудис­той системы.

Фармакодинамические характеристики

Особенности связывания с рецептором. По данным результатов проведенного исследования, эбастин (10 мг перорально) связывается с приблизительно 10% Н1- рецепторов гистамина в головном мозге, редко вызы­вая поэтому седативный эффект, в то время как хлорфенирамин - с 50%, что коррелирует с концентрацией хлорфенирамина в крови [8].

Антигистаминная активность. Как показали иссле­дования эффективности разовой дозы, эбастин в дозе 3, 10 и 30 мг значительно уменьшает по сравнению с плацебо индуцированные гистамином волдыри. Эбас­тин статистически значимо угнетал на 24 ч индуциро­ванную гистамином реакцию в виде волдырей (р<0,001) и гиперемии (р<0,002) после приема дозы 10 мг.

Существует прямая взаимосвязь между временем наступления антигистаминного действия после приема препарата и уровнем каребастина в плазме крови. Пик концентрации каребастина в плазме совпадает с мак­симальным подавлением волдырей и наступает через 2 ч после приема эбастина.

По результатам одного из исследований, эбастин и астемизол, применяемые 7 дней в дозе 10 мг/сут, в рав­ной степени подавляют гистамин-индуцированную ре­акцию на протяжении 24 ч, в то время как лоратадин, цетиризин и терфенадин в дозе 120 мг/сут, продемон­стрировали, по результатам того же исследования, за­метные колебания антигистаминного потенциала [10].

Кроме того, имеются данные о том, что эбастин об­ладает способностью предупреждать развитие бронхоспазма, индуцируемого гистамином.

Антиаллергическая активность. Эбастин подавляет индуцируемые аллергенами реакции как при внутрикожных, так и при интраназальных провокационных пробах. При проведении внутрикожной пробы эбастин в дозе 1-10 мг оказался значительно эффективнее пла­цебо, причем действие продолжалось 24 ч. При интраназальной пробе 20 мг эбастина повышали пороговую дозу пыльцы, вызывающей аллергическую реакцию, значительно эффективнее плацебо [10].

Антихолинергическая активность. Эбастин в дозе 50 мг (в пятикратной терапевтической) не оказывает вли­яния на артериальное давление, частоту сердечных со­кращений и слюноотделение.

Влияние на активность ЦНС, психомоторное состо­яние и возникновение седативного эффекта. Прием эбастина в суточной дозе 10-30 мг не влиял на способность управлять автомобилем, а в дозе 50 мг, по субъектив­ной оценке, вызывал некоторое седативное действие по сравнению с приемом меньшей дозы эбастина 10 мг и плацебо.

При сравнении разовых доз эбастина и клемастина оказалось, что 10 и 20 мг эбастина положительно отли­чаются от клемастина по своему действию на способ­ность визуального слежения за целью, субъективную оценку сонливости и способности вызывать общий дис­комфорт [10].

Фармакокинетические характеристики

Абсорбция. Эбастин начинает абсорбироваться сра­зу после введения, причем концентрация активного метаболита в плазме достигает максимума через 4-6 ч после применения дозы 5-40 мг. Свидетельством пред­сказуемости продолжительности и силы действия эбастина является отсутствие значимых различий по вре­мени достижения максимальной концентрации между дозами. После достижения максимальной концентра­ции уровень каребастина в плазме начинает моноэкс­поненциально снижаться. Приблизительно 83% эбас- тина всасывается в кишечнике. Не было выявлено ста­тистически значимых различий в максимальной кон­центрации ^max), времени ее достижения, площади под кривой «концентрация в плазме - время», периоде полувыведения для двух групп испытуемых: принимав­ших эбастин натощак и не на голодный желудок [10].

Во время «первого прохождения» после перорального приема эбастин интенсивно метаболизируется и почти полностью превращается в активный мета­болит. Превращение происходит главным образом в тонкой кишке. Эбастин быстро превращается в ак­тивный метаболит, имеет период полувыведения при­близительно 15 ч и длительность действия, по край­ней мере, 24 ч [7].

Распределение и элиминация. После приема разовой дозы (10 мг) объем распределения эбастина лежит в пределах от 32,4 до 43,9 л.

Каребастин примерно на 98% связывается с белка­ми сыворотки крови человека, что определяет значи­тельную продолжительность действия препарата.

Период полувыведения препарата (Т^2), по-види­мому, не зависит от использованной дозы, составляет 15-18 ч, причем 66% препарата экскретируется с мочой преимущественно в виде связанного метаболита.

При последующем ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг устойчивая равновесная концентрация дос­тигается через 3-5 дней при пиковой концентрации в плазме крови от 130 до 160 нг/мл [10].

Применение эбастина в суточной дозе 20 мг в течение 7 дней не вызвало каких-либо изменений в фармакокинетическом профиле эбастина и каребастина, при­чем содержание каребастина в плазме достигало ста­бильного уровня на четвертый день терапии. Вероят­но, клиренс плазмы и период полувыведения аналогич­ны наблюдаемым после приема разовой дозы, о чем свидетельствует линейный характер фармакокинетики каребастина во время приема многократных доз.

Период полувыведения эбастина обусловливает целесообразность его однократного применения в сутки при заболеваниях, индуцированных гистамином [10].

Период полувыведения эбастина как при однократном, так и при многократном приеме равен приблизи­тельно 14 ч.

Возрастные особенности, пациенты с почечной и пе­ченочной недостаточностью и фармакокинетика эбас­тина. У пожилых больных объем распределения суще­ственно не меняется, однако он значительно увеличи­вается (до 74,6 л) у больных циррозом печени, чем обусловлен более длительный средний период полувыведе­ния каребастина у этих больных.

Больным, страдающим тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, эбастин следует назначать с осторожностью, только по строгим показаниям, так как в этих случаях фармакокинетический профиль ка­ребастина изменяется из-за более медленной элимина­ции. Так, при почечной недостаточности период полувыведения возрастает до 23-26 ч, при печеночной - до 27 ч.

Изменять режим дозирования при лечении пожи­лых больных не требуется, поскольку разница в фармакокинетике разовой дозы эбастина и его равновесной концентрации у пожилых людей (старше 65 лет), не имеющих патологии со стороны печени и почек, и у молодых добровольцев отсутствует [10].

По результатам исследований, эбастин может быть назначен взрослым пациентам без каких-либо значи­мых клинических различий в фармакокинетике эбас­тина, связанных с возрастом и полом пациента [1].

Использование в клинике

Доказано, что ответ на аллерген после отмены эбас­тина продолжается еще 4 дня и затем приходит к зна­чениям, сравнимым с таковыми при приеме плацебо. Поэтому пациенты перед проведением скарификаци- онных кожных проб не должны принимать эбастин в течение 4 дней [2].

Эффективность и безопасность. Данные об эффек­тивности и безопасности эбастина основываются на результатах более чем 20 клинических испытаний.

В двух из них оценивалась возможность длительного лечения эбастином при хронической крапивнице. Одно из них охватывало 211 больных и продолжалось 3 мес., другое включало 101 больного и предусматривало оценку в отдаленном периоде (до 1 года).

Несмотря на то, что прочие антигистаминные средства рекомендованы для клинического применения в фиксированных дозах, эбастин в III фазе испытаний оценивали в дозах как 10, так и 20 мг, что определялось результатами предварительных исследований по под­бору оптимальной дозы и сравнению эффективности разных доз. Результаты исследований приводятся ниже.

  1. В пилотном исследовании по определению эффек­тивной дозы при аллергическом рините 40 больных с аллергией на пыльцу получали разные (в пределах 10-40 мг) дозы эбастина в течение 4 нед. Все больные отме­чали значительное клиническое улучшение, причем значимое различие в отношении нежелательных эффек­тов отсутствовало.
  2. В трех исследованиях, охватывавших 750 больных (два из них включали 487 больных аллергическим ри­нитом, третье — 263 больных хронической крапивни­цей) и продолжавшихся от 1 до 4 нед., было показано
  3. преимущество суточной дозы эбастина 10 мг по срав­нению с дозами 1 и 5 мг в сутки.
  4. В исследовании, включавшем 101 больного хро­ническим ринитом (17 из них страдали также хрони­ческим конъюнктивитом), вызываемым пыльцой рас­тений, не отмечалось дозозависимости в отношении побочного действия у больных, получавших в течение 7 нед. эбастин в дозах 10 и 20 мг/сут; обе дозы оказыва­лись эффективными.
  5. Аналогичные данные были получены в исследо­вании по отработке дозы, включавшем 459 больных с аллергией на пыльцу амброзии, являвшейся строгим показанием к назначению эбастина. Оптимальной при сравнении с суточными дозами 1, 3, 10 и 30 мг оказа­лась доза 20 мг/сут. Она обеспечивала облегчение сим­птомов на протяжении 24 ч, не вызывая дозозависимых нежелательных эффектов [10].

Аллергический ринит/риноконъюнктивит. Критерии эффективности в клинических испытаниях эбастина обычно основывались на оценке как симптомов, так и общей эффективности самим больным и/или исследо­вателем. Регистрировались четыре основных симпто­ма — выделения из носа, заложенность носа, чиханье и зуд, а также глазные симптомы. В ряде исследований четыре главных симптома патологии слизистой полос­ти носа объединяли и оценивали по общей шкале [19].

Для оценки эффективности и безопасности приме­нения эбастина в дозах 10 и 20 мг 1 раз в день для лече­ния круглогодичного аллергического ринита было предпринято 12-недельное плацебо, контролируемое мультицентровое исследование. Пациенты получали:

  • 10 мг эбастина 1 раз в день (88 больных);
  • 20 мг эбастина 1 раз в день (102);
  • плацебо (100).

Тяжесть симптомов оценивалась по шкале 0-3 балла два раза в день в течение всех 12 нед исследования.

И пациентами, и врачами отмечалось значительное клиническое преимущество эбастина в обеих дозах пе­ред плацебо. Серьезных побочных эффектов не наблю­далось. Все пациенты хорошо переносили лечение и по­казали низкий уровень побочных эффектов со стороны нервной системы и в виде головной боли. По результа­там исследования был сделан вывод о том, что эбастин, применяемый в дозах 10 и 20 мг, оказывал быстрый эф­фект снижения симптомов круглогодичного аллергического ринита (КАР) у взрослых и подростков; в дальней­шем были получены также результаты о дополнитель­ных преимуществах дозы эбастина 20 мг [3, 17].

Сравнение с терфенадином и плацебо. В трех основ­ных клинических испытаниях продолжительностью 2 или 3 нед 874 больных сезонным аллергическим рини­том, у части которых отмечался сопутствующий конъ­юнктивит, получали:

  • 10 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (318 боль­ных);
  • 20 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (157);
  • 60 мг терфенадина 2 раза в сутки ежедневно (159);
  • плацебо (240).

Эбастин в суточной дозе 10 мг за двухнедельный пе­риод обеспечивал быстрое и статически значимое уменьшение симптомов, в том числе симптомов конъ­юнктивита. Эбастин в этой дозе был значительно эф­фективнее, чем плацебо, и сравним по эффективности у больных аллергическим ринитом и конъюнктивитом, индуцируемым пыльцой растений, c терфенадином в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Однако эбастин в суточной дозе 20 мг, принимаемой утром, позволял добиться бо­лее значительного улучшения состояния у больных с тяжелыми симптомами. Больные хорошо переносили эбастин в обеих дозах (10 и 20 мг/сут) в течение трехне­дельного периода исследования; частота нежелательных явлений в группе больных, получавших эбастин, была такой же, как в группе с плацебо.

Первое клиническое исследование при круглогодич­ном аллергическом рините включало 151 больного, по­лучавшего:

  • 10 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (76);
  • плацебо (75).

Лечение эбастином в виде ежедневного однократного приема 10 мг препарата в течение недели позво­ляло взять под контроль большинство симптомов; об­щая эффективность лечения оказалась выше, чем в группе больных, получавших плацебо. И исследовате­ли, и больные оценивали общую эффективность эбастина как значительно более высокую, чем эффектив­ность плацебо (в обоих случаях (р<0,01). Больные хорошо переносили эбастин; статистически значимых различий между группами в частоте и характере неже­лательных эффектов отмечено не было. Частота сухо­сти во рту и сонливости была практически одинаковой у больных обеих групп [10].

В двух-трехнедельных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных позже, 385 больных круг­логодичным аллергическим ринитом получали:

  • 10 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (79);
  • 10 мг эбастина 2 раза в сутки ежедневно (74);
  • 20 мг эбастина 1 раз в сутки ежедневно (318);
  • плацебо (155).

Различия в общей оценке эффективности между группами получавших эбастин 10 мг/сут и плацебо пос­ле 7 сут от начала лечения оказались статистически зна­чимыми (р<0,01). Кроме того, применение эбастина в суточной дозе 20 мг (в 1 или 2 приема) снижало по срав­нению с плацебо выраженность основных симптомов аллергического ринита.

Сравнение с цетиризином. Эффективность и безопас­ность эбастина при облегчении симптомов аллергичес­кого ринита, индуцируемого пыльцой, сопоставляли с эффективностью антигистаминного средства второго поколения — цетиризина.

В течение трехнедельного периода 343 больных получали:

  • 10 мг эбастина ежедневно однократно (116);
  • 20 мг эбастина ежедневно однократно (111);
  • 10 мг цетиризина ежедневно однократно (116).

Аллергический ринит у 60% больных сочетался с конъюнктивитом. На 8-й день неприятные ощуще­ния в области носа и глаз уменьшились у 50% боль­ных, это уменьшение сохранялось до конца исследования. В целом исследователи наблюдали уменьше­ние неприятных ощущений в области носа и глаз как в группах больных, получавших эбастин в дозах 10 и 20 мг/сут, так и в группе получавших цетиризин в суточной дозе 10 мг [20].

Однако более высокая доза эбастина, по общей оценке больных и исследователей, оказалась значи­тельно более эффективной, чем применявшаяся доза цетиризина, причем различие, по оценке исследова­телей, было статистически значимым (Р=0,048). С точки зрения больных, эбастин в дозе 20 мг/сут так­же был более эффективен для уменьшения неприят­ных ощущений в области носа и глаз, чем цетиризин в дозе 10 мг, различие после первой недели лечения оказалось статистически значимым (р=0,048). Кро­ме того, действие эбастина в дозе 20 мг достигало максимума быстрее, чем действие эбастина в дозе 10 мг или цетиризина в дозе 10 мг, однако различия были статистически незначительными. Безопасность лече­ния оказалась в целом одинаково высокой во всех трех группах больных [16].

В этом исследовании была выделена подгруппа из 158 больных с тяжелыми симптомами. Симптоматичес­кое улучшение в данной подгруппе значительно чаще наблюдалось при использовании эбастина в дозе 20 мг/ сут, чем в дозе 10 мг/сут (р<0,03).

Сравнение с лоратадином. Было проведено сравни­тельное исследование применения эбастина 20 мг и 10 мг, лоратадина 10 мг и плацебо в лечении сезонного аллергического ринита. Пациенты получали лечение в течение 4 нед. По результатам исследования, эбастин в дозе 20 мг 1 раз в день оказался значительно предпоч­тительнее лоратадина 10 мг 1 раз в день в отношении уменьшения симптомов ринита в течение дня и за 4-недельный период [5,20].

Было проведено также исследование использования эбастина в лечении круглогодичного аллергического ринита.

Целью исследования являлось сравнить эффективность и переносимость эбастина (10 и 20 мг) со стан­дартным препаратом лоратадином (10 мг) при ежеднев­ном лечении КАР [11, 20].

Испытание проводилось на 317 пациентах (в возрасте 12-68 лет) с выраженными симптомами КАР Симптомы оценивались по тяжести (0-3) каждые сутки и сравнивались с первоначальны- ми симптомами пациентов в ходе рандомизиро­ванного двойного слепого исследования в тече­ние 4 нед.

Симптомы, включающие и круглогодичный ин­декс (КИ = чихание + зуд в носу + выделения из носа), и общий носовой индекс (ОНИ = КИ + заложенность носа), показали статистически намного большее улучшение при применении эбастина в до­зах 10 и 20 мг по сравнению с лоратадином в дозе 10 мг по всем параметрам, кроме чихания, зуда и глаз­ных симптомов. За 4 нед средний показатель ОНИ был снижен на 44, 47 и 32% соответственно, при этом разница в эффективности лечения была очевидна уже через 1 нед после начала лечения. Окончательное заключение пациентов и врачей (по проценту пациен­тов с улучшением) было в пользу эбастина (от 79 до 85%) по сравнению с лоратадином (от 65 до 66%). Лечение переносилось хорошо, неблагоприятные последствия не наблюдались.

Данное исследование показало, что эбастин в дозах 10 или 20 мг более эффективен по сравнению с лората­дином в дозе 10 мг для лечения КАР [11].

Хроническая крапивница. Критериями эффективно­сти лечения хронической крапивницы были изменения трех показателей: зуда, числа волдырей и их размеров — по сравнению с зарегистрированными в исходный период исследования.

Сравнение с терфенадином и плацебо. Эффективность эбастина в облегчении симптомов хронической крапив­ницы у взрослых больных сравнивали с эффективнос­тью терфенадина, являющегося общепризнанным пре­паратом для лечения крапивницы, и плацебо в трехме­сячном испытании у 211 больных. Больные получали:

  • 10 мг эбастина 1 раз в день (69);
  • 60 мг терфенадина 2 раза в день (78);
  • плацебо (64).

У 204 больных хронической крапивницей с анамнезом не менее 3 мес, зуд достоверно уменьшился на 7-й и 14-й дни лечения в группе пациентов, принимавших эбастин в дозе 10 мг/сут, по сравнению с группой при­нимавших плацебо. Число волдырей также значитель­но уменьшилось у больных, получавших эбастин. Об­щая частота побочных эффектов в группе больных, по­лучавших эбастин, существенно не отличалась от час­тоты в группе принимавших плацебо.

Интенсивность зуда и количество волдырей за сутки достоверно уменьшились в группе больных, полу­чавших эбастин, по сравнению с аналогичными пока­зателями в группе получавших плацебо. Более того, доказано, что ежедневное однократное применение эбастина так же эффективно, как ежедневный прием терфенадина дважды в день.

Больные хорошо переносили как эбастин, так и терфенадин на протяжении всего исследова­ния [10].

Переносимость и побочные явления

Частоту возникновения побочных эффектов оценивали во время исходного периода испытания и в пери­од лечения. Обнаружить какую-либо зависимость меж­ду дозой эбастина и частотой побочных явлений не уда­лось; профиль безопасности для 10 и 20 мг эбастина оказался сравнимым. Другие антигистаминные препа­раты второго поколения не обладают подобной широ­той терапевтического действия: превышение рекомендованной терапевтической дозы сопряжено со значи­тельным увеличением частоты побочных эффектов.

Были проведены 7 клинических испытаний по изучению процента возникновения побочных эффектов при применении разных доз эбастина. Всего в этих ис­следованиях участвовало 1452 больных аллергическим ринитом (1329) и хронической крапивницей (133). Об­щий анализ результатов всех испытаний показал, что наиболее частыми нежелательными явлениями были:

  • головная боль;
  • сухость во рту;
  • седативное действие.

Нежелательные явления по своей тяжести были в основном незначительными или умеренными, а разли­чий в их частоте и тяжести в группах больных, получав­ших эбастин и плацебо, обнаружить не удалось.

По данным сравнительного исследования, эбастин в дозе 10 мг/сут сопоставим с цетиризином в эквива­лентной дозе в отношении частоты побочных эффек­тов, которая не увеличивалась при повышении дозы эбастина до 20 мг/сут. Однако частота седативного дей­ствия у больных, получавших цетиризин в дозе 10 мг/ сут, была выше (7,8%), чем у больных, получавших эбастин в такой же дозе (4,3%).

У 101 больного хронической крапивницей была про­изведена оценка безопасности и переносимости эбас- тина в дозе 20 мг/сут при его длительном применении. Годичный курс лечения завершили 66 больных, у 12 из которых (18%) отмечалось 18 случаев нежелательных реакций, однако ни один из случаев не был расценен исследователями как серьезный.

Эбастин имеет гибкую схему дозирования, сочета­ющуюся с широким спектром безопасности при при­менении.

Не установлена зависимость частоты нежелательных реакций от дозы эбастина; профиль безопасности для доз 20 и 10 мг сопоставим. Возникновение побочных эффектов было протестировано с помощью субъектив­ных параметров — вопросников и визуальных аналоговых шкал. Был отмечен седативный эффект у неболь­шого количества пациентов при применении высоких доз препарата. При назначении терапевтических доз препарата в лечении сезонного или круглогодичного аллергического ринита, либо хронической идиопатической крапивницы не отмечались какие-либо побочные эффекты со стороны центральной нервной систе­мы [6].

Кроме того, было проведено исследование по изучению возникновения системных побочных эффектов при применении эбастина.

Кардиотропное действие. Безопасность эбастина для сердца была тщательно изучена, оценена и охаракте­ризована в фазах I-III клинического исследования. Эбастин в отдельности в рекомендуемых дозах 10 и 20 мг не оказывает никакого клинически значимого эф­фекта на интервал QT у взрослых и у различных специ­альных групп населения (пожилые, дети или пациенты с нарушениями функции почек или печени). Эбастин, применяемый в дозе 60-100 мг/сут, не вызывал клини­чески значимого удлинения интервала QT [12, 13].

В 5 исследованиях 2-3-недельной длительности про­водилась оценка данных электрокардиографии, вклю­чавших оценку ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование. Был проведен анализ про­должительности интервала QT у 1202 обследованных.

В этих исследованиях не обнаруживалось дозозависимое увеличение интервала QT, а также не отмечалось увеличение интервала QT более чем на 25% исходного значения. У всех обследованных величина изучаемого показателя не превышала 500 м/с. Только у 79 (7%) из 1202 больных продолжительность интервала QT превы­шала 444 м/с. Среднее максимальное значение интер­вала QT сравнивали в группе больных, получавших эба­стин, и в группе плацебо. Статистически значимых раз­личий этого показателя в какой-либо из групп выявить не удалось, за исключением того, что среднее макси­мальное значение интервала QT в группе плацебо было достоверно выше по сравнению с группой, получавшей эбастин в дозе 10 мг/сут. Не отмечалась также зависи­мость между удлинением интервала QT и дозой эбас­тина. Холтеровское мониторирование, проведенное 226 больным, не выявило каких-либо клинически значи­мых данных. Ни у кого из больных не отмечались серь­езные побочные эффекты.

Изменение продолжительности интервала QT от исходных показателей у 224 больных, получавших:

  • эбастин по 10 мг 2 раза в день (74);
  • эбастин по 20 мг 1 раз в день (77);
  • плацебо (73).

Средние отклонения (в процентах) продолжительности интервала QT от исходных показателей в обеих группах больных, получавших эбастин, и в группе пла­цебо статистически не различалось [10, 12, 13].

Таким образом, суммарный профиль безопасности эбастина для сердца очень благоприятен. Исходя из имеющейся на данный момент информации, получен­ные данные означают, что эбастин, так же как лоратадин и цетиризин, обладают меньшими возможностями для того, чтобы быть причиной изменения реполяризации желудочков, чем терфенадин или астемизол [18].

Биологическая и биохимическая безопасность. Ни в одном из клинических исследований не обнаружено какой-либо тенденции к патологическим изменениям биохимических и гематологических показателей (в том числе и количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов).

Дозировка и показания к применению

Применение эбастина с лечебной целью показано при:

  • аллергических ринитах и аллергических конъюн­ктивитах;
  • крапивнице;
  • зуде, обусловленном высвобождением гистамина.

Рекомендуемая доза эбастина для взрослых и детей старше 12 лет составляет 1 таблетку ежедневно (эбас­тин выпускается в форме круглых белых таблеток, каж­дая из которых содержит 10 мг препарата, 89 мг лакто­зы и наполнители). Для лечения больных с более тяже­лыми симптомами доза может быть увеличена до 2 таб­леток (20 мг/сут) ежедневно. Изменений частоты и ха­рактера побочных эффектов при увеличении дозы пре­парата не наблюдается.

Клиническое действие эбастина не зависит от приема пищи: препарат можно принимать как натощак, так и после еды [14].

Лекарственные взаимодействия

По данным исследования, содержание алкоголя в крови не изменялось после приема 20 мг эбастина, причем сохранялась обычная фармакокинетика каребастина в плазме крови. Кроме этого, эбастин не изменял уровня диазепама в плазме крови и не уси­ливал действия этого седативного препарата, а диазепам, в свою очередь, не влиял на фармакокинетику каребастина.

Эбастин в разовой дозе 20 мг у 12 здоровых лиц не взаимодействовал с циметидином при многократном применении последнего. Циметидин не влиял на пре­вращение эбастина в каребастин и его последующую элиминацию.

Прием в течение 10 дней эбастина в дозе 20 мг/сут, сопровождавшийся на 5-й день однократным приемом варфарина в дозе 25 мг, не оказывал влияния на протромбиновое время и не вызывал клинически значи­мых проявлений. Фармакокинетические параметры каребастина и зеркальных изомеров варфарина также не изменялись.

Не были обнаружены значимые изменения фармакокинетики теофиллина и каребастина при комбини­рованном применении эбастина и теофиллина.

Постоянный прием кетоконазола изменяет метаболизм эбастина в разовой дозе, приводя к его накопле­нию в виде неметаболизированного соединения.

Было показано, что многократные дозы эритроми­цина изменяют метаболизм разовой дозы (20 мг) эбастина, приводя к его аккумуляции в виде неметаболизированного вещества.

Было изучено взаимодействие эбастина с кетоконазолом и эритромицином (способными удлинять интер­вал QT). В обоих случаях комбинированной терапии имелось фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие: отмечалось удлинение интервала QT на 18-19 м/с (4,7- 5%).

Не было выявлено взаимодействие эбастина с теофиллином, варфарином, циметидином, диазепамом и алкоголем.

В случае приема эбастина с пищей отмечалось по­вышение концентрации каребастина в плазме и пло­щади под кривой в 1,5-2 раза. При этом время дости­жения максимальной концентрации не увеличивалось. Прием эбастина с пищей не влияет на клинический эффект препарата.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке антигистаминными препаратами не существует. Прием из­быточных доз препарата требует немедленного меди­цинского вмешательства. Взрослые и дети, принявшие большую дозу препарата, обычно наблюдаются на дому, но все-таки они должны наблюдаться в течение 2-3 ч, особенно в отношении седативного эффекта [9].

Место эбастина в клинической практике

Эбастин является новым селективным антагонистом Н^гистаминовых рецепторов без проявления антихолинергического и седативного эффекта в терапевтичес­ких дозах. Эбастин сочетает в себе эффективность антигистаминных препаратов первого поколения с улуч­шенными показателями безопасности, присущими антигистаминным средствам второго поколения [15]. При применении эбастина наблюдается быстрое начало и большая продолжительность действия [4]. Эбастин при пероральном применении в дозе 10-20 мг/сут вызыва­ет быструю, эффективную и продолжительную блока­ду гистаминовых Н1-рецепторов, обладая прекрасным профилем безопасности, вне зависимости от дозы.

Назначаемый в удобном режиме ежедневно 1 раз в сутки, эбастин облегчает симптомы аллергического ринита, ассоциированного или неассоциированного с конъюнктивитом и хронической крапивницей, и име­ет высокий показатель соотношения эффективности и безопасности при лечении этих заболеваний. По дан­ным клинических исследований, по эффективности эбастин в дозе 10 мг/сут при лечении больных аллергическим ринитом сопоставим с терфенадином в дозе 60 мг 2 раза в сутки. Для лечения больных хроничес­кой крапивницей эбастин представляет собой безопас­ную и хорошо переносимую альтернативу другим антигистаминным препаратам, не обладающим седативным действием. Не обнаружено каких-либо взаимо­действий эбастина с алкоголем и диазепамом. Эбастин можно без опасений рекомендовать пациентам пожилого возраста.

Эбастин — единственное антигистаминное средство второго поколения, имеющее широкий спектр терапев­тического действия. Это позволяет использовать его в двух дозировках (ежедневно однократно по 10 или 20 мг), причем каких-либо различий в частоте нежелатель­ный явлений не наблюдается. Поскольку эбастин в су­точной дозе 20 мг эффективен для лечения значитель­но выраженных симптомов ринита, он может применяться как при легких, так и при тяжелых вариантах течения аллергического ринита.

При почечной недостаточности период полувыведения препарата возрастает до 23-26 часов, а при пече­ночной недостаточности — до 27 ч.

Однако большая терапевтическая широта не приводит к увеличению частоты и тяжести побочных эффек­тов. Противопоказанием к приему препарата являются беременность и лактация.

С другой стороны, существуют неоспоримые преимущества эбастина по сравнению с другими антигистаминными препаратами:

  • связывание с белками плазмы составляет 95-98%;
  • терапевтическая доза препарата (20 мг) эффек­тивнее по сравнению с фексофенадином;
  • эффективность действия препарата не зависит от приема пищи. При назначении одновременно с пищей
  • уровень каребастина в крови возрастает в 1,6 — 2 раза;
  • фармакокинетика не изменяется в связи с воз­растом и полом пациента;
  • влияние на продолжительность интервала QT не является клинически значимым даже в дозе 100 мг (зна­чительно — в 5-10 раз - превышающей терапевтическую);
  • отсутствие антихолинергических эффектов;
  • не потенцирует действие алкоголя и бензодиазепинов;
  • не обладает седативным действием;
  • не влияет на способность вождения автомобиля;
  • гибкая дозировка препарата.

После 5-дневного применения эбастина активность сохраняется в течение 72 ч за счет действия активных метаболитов, что значимо для высокой комплаентности лечения, поскольку дает возможность пропустить принятие дозы препарата без риска развития аллерги­ческих реакций.

Таким образом, эбастин может считаться оптимальным или одним из оптимальных лекарственных средств для лечения аллергии.

Abstract

Ebastine is a second-generation antihistamine which undergoes transformation to its active metabolite, carebastine. In comparative trials in patients with SAR, PAR and chronic idiopathic urticaria ebastine 10 mg was as effective as most other second-generation antihistamines, and ebastine 20 mg was significantly superior to loratadine and terfenadine, with the same perfect tolerability as ebastine 10 mg. Ebastine does not appear to be associated with any significant cardiac and non cardiac adverse events. Ebastine is a useful treatment option for patients with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rohatagi S, Gillen M, Aubeneau M, Jan c, Pandi B, Jensen BK, Rhodes G. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of ebastine after single and repeated dosing in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2001 Mar;39(3):126-34.
  2. Fossard N, Vital-Durand D, Mounedji N, Valleteau A. Duration of the antihistaminic effect after discontinuation of ebastine. Allergy 2001 Jun; 56(6):553-7.
  3. Bousquet J., Gaudano E.M., Palma Carlos A.G., Staudinger H. A 12-week, placebo-controlled study of the efficacy and safety of ebastine, 10 and 20 mg once daily, in the treatment of perennial allergic rhinitis. Multicentre Study Group. Allergy 1999 Jun; 54(6):562-8.
  4. Luria X. Comparative clinical studies with ebastine: efficacy and tolerability. Drug Saf 1999; 21 Suppl 1:63-7; discussion 81-7.
  5. RatnerP.H., Lim J.C., Georges G.C. Comparison of once-daily ebastine 20 mg, ebastine 10 mg, loratadine 10 mg, and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. The Ebastine Study Group. J Allergy Clin Immunol 2000 Jun; 105(6 Pt 1):1101-7.
  6. Roberts D.J., Gispert J. The non-cardiac systemic side-effects of antihistamines: ebastine. Clin Exp Allergy 1999 Jul; 29 Suppl 3:151-5.
  7. Simons F.E., Simons K.J. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists. Clin Pharmacokinet 1999 May; 36(5):329-52.
  8. Tagawa M, Kano M, Okamura N, Higuchi M, Matsuda M, Mizuki Y, Arai H, Iwata R, Fujii T, Komemushi S, Ido T, Itoh M, Sasaki H, Watanabe T, Yanai K. Neuroimaging of histamine H1-receptor occupancy in human brain by positron emission tomography (PET): A comparative study of ebastine, a second-generation antihistamine, and (+)-chlorpheniramine, a classical antihistamine. Br J Clin Pharmacol 2001 Nov; 52(5):501-509.
  9. Ten Eick A.P., Blummer J.L., Reed M.D. Safety of antihistamines in children. Drug Saf 2001; 24(2):119-47.
  10. Клинико-фармакологические характеристики эбастина. Информационный сборник «Новости науки и техники». Серия Медицина. Вып. Аллергия, астма и клиническая иммунология. № 4. М., 1997.
  11. Сравнение эффективности и переносимости эбастина в дозах 10 и 20 мг с лоратадином в дозе 10 мг. Robert J. Davies for the European Multicentre Study Group. The London Chest Hospital, London, England.
  12. Gillen M.S., Miller B, Chaikin P., Morgahroth J. Effects of ebastine on the QT interval. Br J Clin Pharmacol 2001 Aug; 52(2):201-4.
  13. Moss A.J., Chaikin P., Garcia J.D., Gillen M, Roberts D.J., Monganroth J. A review of the cardiac systemic side-effects of antihistamines: ebastine. Clinical and Experimental Allergy, 1999, Volume 29, Supplement 3, p. 200-5.
  14. Формулярная система: антигистаминные препараты. РМЖ, 2001. Т. 9, № 5.
  15. Горячкина Л.А.. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. РМЖ. 2001. Т. 9, № 21.
  16. Pierre Gehanno P., Clothilde Bremard-Oury C., Philippe Zeisser P. Comparison of ebastine to etirizine in seasonal allergic rhinitis in adults // Ann Allergy Asthma Immunol. 1996. V. 76. Р. 507-12.
  17. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит. Consilium medicum, 2001. Т. 3, № 8.
  18. Гущин И.С. Кардиотоксическое действие антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов // Клиническая фармакология и терапия. Т. 7. № 3.
  19. Лопатин А.С. Аллергический ринит. РМЖ. 1999. Т. 7. № 17.
  20. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Consilium medicum. 2000. Т. 1. № 1.


 

Похожие статьи