Оптимизация фармакотерапии хронической сердечной недостаточности с помощью отечественного бета-адреноблокатора проксадола
Вт, 12 Фев 2008
2244

Источник: Сизова Ж.М., Морозова Т.Е. Оптимизация фармакотерапии хронической сердечной недостаточности с помощью отечественного β-адреноблокатора проксадола. // Качественная клиническая практика, 2008 г., №3, стр. 48-52

 


 

С изменением взглядов на патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) изменилась и фармакотерапевтическая тактика заболевания. Развитие молекулярной медицины и биологии позволяет нам совершенствовать фармакотерапию этого тяжелого заболевания, создавая препараты с принципиально новыми механизмами действия. Большинство из вновь созданных препаратов реализуют свои эффекты на молекулярном уровне. Если раньше основным арсеналом кардиологов в лечении ХСН были диуретические лекарственные средствами сердечные гликозиды, а впоследствии периферические вазодилататоры (ПВ), то сегодня основное место отводится модуляторам гормональных и иммунных систем (ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты эндотелиновых рецепторов и др.) [1-3,11].

Изменение представлений о патогенезе ХСН привело к пересмотру возможностей использования β-адреноблокаторов при данной патологии. И если недавно β-адреноблокаторы были противопоказаны при ХСН, то в настоящее время доказано, что применение β-адреноблокаторов приводит к обратному развитию дилатации левого желудочка или, по меньшей мере, замедляет ее развитие [4, 6, 7].

Высказано множество предположений относительно механизма действия β-адреноблокаторов на процессы ремоделирования левого желудочка у больных ХСН. Возможные механизмы влияния β-адреноблокаторов при ХСН включают снижение сердечной активности, улучшение контрактильного синхронизма, профилактику токсического действия катехоламинов на миоциты (апоптоз), увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуляцию функции β-адренорецепторов, уменьшение центрального симпатического выхода, вмешательство в несимпатические гуморальные, пара- и аутокринные механизмы стимуляции, улучшение миокардиальной биоэнергетики. Благодаря отрицательным ино- и хронотропному действию β-адреноблокаторов снижается потребление миокардом кислорода, что на фоне усиления коронарного кровотока приводит к улучшению перфузии миокарда, способствуя при этом выходу части кардиомиоцитов из состояния гибернации [4, 5].

Несмотря на то, что механизм действия β-адреноблокаторов на процессы ремоделирования левого желудочка остается не до конца изученным, доказана их эффективность у больных ХСН при длительном применении [9]. Способность β-адреноблокаторов воздействовать на миоциты и процессы интерстициального роста, вероятно, является ключевым фактором в их способности ингибировать процессы ремоделирования.

Официально, с учетом знаний «доказательной медицины», к применению у больных ХСН допущены следующие β-адреноблокаторы: метопролол, карведилол, бисопролол, небиволол.

К настоящему времени завершено более 30 контролируемых исследований, включивших более 15 000 больных ХСН, которые показали способность β-адреноблокаторов снижать смертность и частоту госпитализаций. Однако нужно отметить, что в большинстве случаев β-адреноблокаторы применялись дополнительно к ИАПФ.

Наиболее впечатляющие результаты были получены в исследованиях CIBIS II cбисопрололом (более 2600 больных ХСН, снижение риска смерти на 34%), MERIT-HF с метопрололом замедленного высвобождения (около 4000 больных ХСН, снижение риска смерти 34%) и COPERNICUS с карведилолом (более 2200 больных ХСН, снижение риска смерти 35%) [8,10].

Результаты этих исследований были положены в основу разработки Национальных рекомендаций по оптимизации фармакотерапии больных ХСН, согласно которым β-адреноблокаторы наряду с ИАПФ являются основными средствами лечения больных ХСН [3].

Однако известно, что периферическая вазоконстрикция приводит к прогрессированию ХСН, что способствовало созданию β-адреноблокаторов с a-1-адреноблокирующим действием, исключающих участие симпатической нервной системы в процессе вазоконстрикции [3, 5].

Одним из таких препаратов, сочетающим свойства неселективного β-адреноблокатора и a-1-адреноблокатора, является проксодолол производства ГУП ЦХЛС – ВНИХФИ, Россия.

Кроме того, проксодолол обладает вазодилатирующими свойствами, ослабляет влияние эндогенных симпатических влияний на β–адренорецепторы сердца и α–адренорецепторы сосудов; замедляет частоту сердечных сокращений, обладает мембраностабилизирующим действием.

Целью настоящего исследования явилось оценить эффективность, переносимость и безопасность проксодолола при лечении больных ХСН II-III ФК (NYHA) с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка < 40 %.

Материал и методы

В исследование включались стационарные и амбулаторные больные ХСН II-III ФК с ФВ40 %обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет, находившиеся на подобранной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и/или сердечными гликозидами, и при необходимости нитропрепаратами. ФВ ЛЖ определялась не позже 6 месяцев до включения в исследование на основании одного из методов: двумерной ЭХОКГ, радионуклидной вентрикулографии или коронаро-вентрикулографии.

Характеристика включенных в исследование больных представлена в таблице № 1. Как видно из таблицы, терапия проксодололом/плацебо была начата 30 больным ХСН в возрасте от 41 до 76 лет (средний возраст 62 ± 6,8 лет, мужчин –23 (76,7%), женщин – 7 (23,3%)).

Все больные страдали ХСН II-III ФК (NYHA) с ФВ левого желудочка от 25 до 40% (средняя ФВ – 35,1 ± 2,8%). ХСН II ФК диагностирована у 17 (56,7%) больных, III ФК – у 13 (43,3%), в среднем ФК ХСН составил – 2,4,

Длительность ХСН колебалась анамнестически от 5 до 83 месяцев (в среднем – 36,2±16,8 мес).

У 27 (90%) больных ХСН явилась осложнением ИБС, у 3 (10%) – дилятационной кардиомиопатии.

26 (86,7%) больных перенесли в анамнезе не ранее чем за 6 месяцев до начала исследования крупноочаговый инфаркт миокарда давностью от 1 до 10,5 лет (в среднем 3,8 ±1,6 г) в том числе у 14 (53,8%) больных имелись обширные рубцовые изменения передней, у 3(10 %) – передней и нижней и у 9 (30%) – нижней локализации. На момент включения в исследование все больные ИБС имели стабильную стенокардию напряжения I–III ФК и находились на подобранной терапии нитропрепаратами.

Среди сопутствующих заболеваний у 21 (70%) больного имела место гипертоническая болезнь II-III стадии, и на момент включения в исследование все больные находились на подобранной антигипертензивной терапии. У 6 (20%) больных отмечались нарушения ритма сердца в виде постоянной тахисистолической формы мерцания предсердий, в том числе у 2 (6,7%) больных в сочетании с желудочковой экстрасистолией.

До начала исследования все больные ХСН находились на подобранной терапии ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл) и диуретическими лекарственными средствами (гидрохлортиазид, фуросемид, этакриновая кислота или их комбинация).

Согласно дизайну исследования все больные в течение 1 недели после скрининга были распределены в 2 группы на основании рандомизации 1:1. Больные 1 группы (n=15) принимали проксодолол, больные 2 группы (n=15) – плацебо.

Группы больных ХСН были сопоставимы по полу, возрасту, ФК ХСН, ФВ левого желудочка, анамнестической длительности заболевания. Характеристика групп больных, получавших проксодолол и плацебо представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных ХСН, включенных в исследование

Показатели

Проксодолол

Плацебо

Количество больных

15

15

Муж

11

12

 Жен

4

3

Средний возраст (лет)

64,0 ± 6,5

59,5 ± 10,1

ХСН II ФК

7

10

ХСН III ФК

8

5

ФКХСН

2,5 ± 0,5

2,3 ± 0,5

Длительность ХСН (мес.)

38,6± 12

41,1 ± 18

ФВЛЖ (%)

34,0 ± 0,5

35,3 ± 5,49

ИБС

15

12

Стенокардия напряжения I ФК

1

0

II ФК

7

6

IIIФК

7

6

ДКМП

0

3

Проксодолол / плацебо назначались больным ХСН в таблетках, разовая доза составила 5 – 15 мг, суточная 15 – 45 мг, кратность приема 3 раза в сутки, длительность лечения – 12 недель.

Достижение максимально переносимой дозы проксодолола / плацебо осуществлялось с помощью титрации препаратов на протяжении 4 недель после рандомизационного визита. Увеличение дозы проксодолола/плацебо проводилось индивидуально с учетом переносимости и отсутствия нежелательных явлений.

Клиническая эффективность проксодолола / плацебо оценивалась по динамике клинических проявлений ХСН (уменьшению степени выраженности одышки, массы тела, периферических отеков, переносимости повседневных нагрузок), ФК ХСН, опроснику «качества жизни». Проводилась обязательная индивидуальная оценка переносимости проксодолола / плацебо с регистрацией побочных эффектов. Особое внимание уделялось характеру и времени возникновения побочных эффектов.

Все изучаемые параметры фиксировались в индивидуальных регистрационных картах больных.

Кроме того, оценивалась безопасность лечения проксодололом/ плацебо с помощью динамики лабораторных показателей общего и биохимического анализов крови(креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ, билирубин, калий, натрий, глюкоза).

Контроль за гемодинамикой больных ХСН включал регистрацию артериального давления по методу Короткова и частоты сердечных сокращений в положении сидя.

Биоэлектрическая активность сердца оценивалась с помощью ЭКГ и ХМ ЭКГ. Анализировались характер и частота сердечного ритма (минимальная, максимальная и средняя ЧСС), длительность интервалов РQ и QT, желудочкового комплекса QRS, динамика конечной части желудочкового комплекса; морфология зубца Р, нарушения сердечного ритма и проводимости, вариабельность сердечного ритма.

С целью оценки внутрисердечной гемодинамики и сократительной функции миокарда больным ХСН проводилось эхокардиографическое исследование с анализом размеров полости левого предсердия (ЛП, см), конечно-систолического и конечно- диастолического объемов левого желудочка (КСО и КДО, мл), ФВ левого желудочка (%), толщины задней стенки и межжелудочковой перегородки левого желудочка (см).

Динамика толерантности к физической нагрузке оценивалась с помощью 6-минутного теста ходьбы.

Все инструментальные и лабораторные исследования проводились до начала лечения проксодололом/плацебо и через 8 и 12 недель непрерывной терапии

В конце курса лечения проводилась окончательная оценка переносимости проксодолола/плацебо. Критерии переносимости:

  • хорошая – при полном отсутствии побочных эффектов;
  • удовлетворительная – при возникновении побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата;
  • неудовлетворительная – при возникновении побочных эффектов, потребовавших отмены исследуемого препарата.

Результаты и их обсуждение

Анализ динамики клинических проявлений ХСН дои через 12 недель непрерывной оральной терапии проксодололом в дозе 15–45 мг/сут выявил, что у всех 15 больных к 12 неделе лечения уменьшалась одышка, сердцебиение, увеличивалась переносимость повседневных физических нагрузок, улучшалось общее состояние. ФК ХСН снизился с 2,5 ± 0,5до2,1 ± 0,6 до и после лечения проксодололом, соответственно.

Индивидуальный анализ показал, что у 1(6,7%) больного через 2 недели лечения проксодололом в дозе 15 мг/сут отмечалось усиление одышки при физической нагрузке, однако дополнительного назначения диуретических лекарственных средств не потребовалось; к 8 неделе лечения одышка уменьшилась, пациент завершил исследование.

В группе больных, получавших плацебо в дозе 15–60 мг/сут, общее состояние было без существенной динамики у 13 (86,7%) больных, у 2 (13,3%) – отмечалось улучшение общего состояния в виде уменьшения степени выраженности одышки и увеличения переносимости повседневных нагрузок. ФК ХСН составил 2,3±0,5и 2,2 ±0,7 до и через 12 недель лечения плацебо, соответственно.

Под влиянием лечения проксодололом отмечалось достоверное снижение ЧСС уже к 4 неделе лечения. ЧСС до начала лечения составила 81,0± 11,0 уд/мин, через 8 недель лечения – 67,8±8,4 уд/мин (р < 0,05). У 2 (13,3%) больных наблюдалась резкая брадикардия до 48-50 уд/мин к 14-21 дню лечения проксодололом в дозе 15-45 мг/сут (табл. 2).

Таблица 2. Влияние 12 недельного лечения проксодололом / плацебо на динамику гемодинамических показателей больных ХСН с ФВ ≤ 40%

Недели ЧСС, уд. / мин САД мм рт. ст. ДАДмм рт. ст.

проксодолол

плацебо

проксодолол

плацебо

Проксодолол

плацебо

0

81,0 ± 11,0

78,0 ± 14,9

139,0 ± 10,1

135,0 ± 9,5

87,0 ± 5,1

84,3 ± 7,8

1 – 2

78,0 ± 9,9

77,7 ± 16,2

138,0 ± 4,9

133,0 ± 8,8

84,0 ± 6,1

81,7 ± 7,5

2 – 3

75,0 ± 8,6

78,7 ± 15,5

131,0 ± 8,7

132,0 ± 12,1

79,0 ± 8,5

80,7 ± 7,5

3 – 4

69,1 ± 12,0*

77,1 ± 15,0

129,0 ± 8,5*

133,0 ± 9,4

78,0 ± 11*

82,8 ± 4,5

8

67,8 ±8,4*

76,7 ± 16,4

128,9 ± 11,1*

131,8 ± 9,5

77,1 ± 6,5*

80,1 ± 7,2

12

64,3 ± 8,5**

75,6 ± 18,1

127,1 ± 11,0**

 135,0 ± 8,8

77,5 ± 2,5*

80,4 ± 4,6

Примечание: * – p < 0,05; ** – p < 0,01

Важно отметить, что при долгосрочной терапии (после 3-4 недель) проксодололом ЧСС существенно не изменялась и к 12 неделе лечения составила 64,3± 8,5 уд/мин. Подобное влияние на параметры гемодинамики, в частности на ЧСС, позволяют рекомендовать проксодолол для долгосрочной фармакотерапии больных ХСН.

К 8 неделе лечения проксодололом САД снизилось на 7,3% (с 139,0± 10,1 мм рт. ст. до 128,9 ±11,1 мм рт. ст., р < 0,05); ДАД – на 11,4% (с 87,0±5,1 мм рт ст. до 77,1 ±6,5 мм рт. ст., р<0,05); к 12 неделе лечения – на 8,6% и 11% для САД (р< 0,05) и ДАД (р < 0,05), соответственно. Случаев чрезмерного снижения АД как систолического так и диастолического выявлено не было, что очень важно при лечении больных ХСН с нормотонией и склонностью к гипотонии. В то же время, у больных ХСН с сопутствующей артериальной гипертонией проксодолол может быть препаратом выбора не только с целью коррекции симптомов ХСН, но и адекватной коррекции АД.

В группе больных получавших плацебо, ЧСС достоверно не изменялась и составила 78,0±14,9 уд/мин до начала лечения, 76,7 ±16,4 уд/мин и 75,6±18,1 уд/мин через 8 и 12 недель лечения, соответственно (р > 0,05,р > 0,05).

В процессе непрерывного лечения плацебо величина артериального давления значимо не изменялась и составила 135,0±9,5 мм рт. ст. и 135,0 ±8,8 мм рт. ст. до и через 12 недель лечения для систолического (р > 0,05)и 84,3 ±7,8 мм рт ст. и 80,4 ±4,6 мм рт ст. для диастолического (р > 0,05).

Анализ динамики ЧСС при ЭКГ- исследовании показал, что под влиянием лечения проксодололом к 12 неделе ЧСС снизилась с 79,9±11,8 уд/мин до 62,9 ±8,1 уд/мин (р <0,05). В группе плацебо ЧСС составила 76,5±15,2 уд/мин и 73,9±13,1 уд/мин (р>0,05) до и в конце лечения, соответственно..

К 12 неделе лечения проксодололом отмечалось увеличение интервала РQ с 0,18 ±0,03до 0,2±0,01 сек; интервала QТ с 0,38±0,03 до 0,40±0,02 сек, длительность желудочкового комплекса QRS не изменялась и составила 0,09±0,02 сек и 0,09±0,03 сек до и через 12 недель непрерывной терапии проксодололом соответственно (р> 0,05).

В группе плацебо длительность интервала РQсоставила 0,16 ±0,03 сек и 0,17±0,01 сек (р > 0,05), QТ – 0,40±0,04 сек и 0,40 ±0,03 сек (р > 0,05), QRS – 0,08±0,01 сек и 0,08 +0,01сек (р > 0,05) до начала лечения и через 12 недель непрерывного наблюдения.

Анализ результатов холтеровского мониторирования ЭКГ показал, что под влиянием лечения проксодололом у больных ХСН к 12 неделе снизилась максимальная ЧСС с 127,1±19,0 до 116,8±16,6 уд/мин (р <0,05); средняя ЧСС с 75,0±11,0 до 67,6±5,7 уд/мин (р <0,05). Минимальная ЧСС достоверно не изменялась и составила 47,2±11,1 уд/мин и 45,9±7,0 уд/мин до и через 12 недель лечения проксодололом соответственно (р >0,05).

Под влиянием лечения плацебо достоверного снижения максимальной, средней и минимальной ЧСС не отмечалось.

Влияние длительного непрерывного лечения проксодололом на нарушения ритма сердца представлены в табл. 3.

Таблица 3. Влияние 12 недельного лечения проксодололом / плацебо на динамику показателей Холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ХСН с ФВ ≤ 40%

 

Проксодолол Плацебо

Показатели

исход

8 недель

12 недель

исход

8 недель

12 недель

ЧСС макс

127,1 ± 19,0

115,5 ± 15,8*

116,8 ± 16,6*

125 ± 31,2

130 ± 37,7

131 ± 34,2

ЧСС мин

47,2 ± 11,1

43,4 ± 7,9

45,9 ± 7,0

49 ± 10,1

44,1 ± 13

45,4 ± 10,5

ЧСС ср

75,0 ± 11,0

67,2 ± 7,6*

67,6 ± 5,7*

76,2 ± 15,2

72,9 ± 14,9

71,1 ± 13,3

НЖЭС

280

196,4

112,9

248

204

238

ЖЭС

610

325,6

239

528

362

326

Одиночн

557

319

292,8

497

344

324

Парные

22,1

3,36*

0,21*

15,6

15,5

10,0

Пробежки ЖТ

1,3

0,3*

0,3*

0,1

0,2

0,4

Примечание: * – p < 0,05

Как видно из таблицы, 12-недельное лечение проксодололом привело к снижению общего числа ЖЭС преимущественно за счет достоверного снижения парных ЖЭ (с 22,1±12,2 до 0,21 ±0,46, р<0,05) и эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) с 1,3 ±2,8 до 0,3 ±1,1 (р< 0,05). Не отмечено ни одного случая появления парных ЖЭ и эпизодов ЖТ у больных, у которых они отсутствовали до начала лечения проксодололом. Длительная терапия проксодололом не сопровождалась увеличением частоты персистирования или появления новых ЖЭ высоких градаций.

В группе плацебо значимого снижения частоты парных ЖЭ и эпизодов ЖТ по данным ХМ ЭКГ не отмечено.

До начала лечения проксодололом КСР левого желудочка составил 5,2±0,9 см, КДР – 6,6 ±1,0 см, ФВ – 34,2± 5%; через 12 недель непрерывного лечения – КСР составил 4,9±1,0 см, КДР – 6,1 ±1,0 см, ФВ левого желудочка – 39,0±6,0% (р< 0,05).

В группе больных принимавших базисную терапию в сочетании с плацебо достоверных изменений размеров и ФВ левого желудочка не отмечено.

Толерантность к физической нагрузке по результатам 6-минутного теста ходьбы увеличилась с 284,0±45,6 м до 306,6 ±54,7 м в группе проксодолола. В группе плацебо эти изменения не были значимыми и составили 305,1±64,6 м и 306,9±74,1 м до и через 12 недель лечения, соответственно (р > 0,05).

Исследования общего и биохимического анализов крови и общего анализа мочи в динамике не выявили существенных изменений в группах больных, лечившихся проксодололом и плацебо. Имевшее место повышение креатинина и мочевины в группе больных, принимавших проксодолол, было в пределах нормальных значений.

При окончательной оценке переносимости проксодолола по данным опроса больных и контрольных исследований были отмечены следующие побочные эффекты: брадикардия до 48-50 уд/мин на дозе проксодолола 30-45 мг/сут к 21 дню лечения у 2 больных; умеренно выраженная слабость и сонливость на 7-14 дни лечения проксодололом в дозе 15-30 мг/сут у 2 больных; головная боль на 4 день лечения проксодололом в дозе15 мг/сут у 1 больного. Возникшие ощущения слабости, сонливости проходили, как правило, через 2-4 недели лечения проксодололом без изменения суточной дозы препарата. Брадикардия потребовала снижения дозы проксодолола у 2 (13,3%) больных; у 1 (6,6%) больного препарат был отменен из-за появления головной боли.

Анализ характера и времени появления побочных эффектов свидетельствует о том, что первые 2 недели лечения проксодололом наиболее опасны в отношении развития побочных эффектов и требует внимательного контроля со стороны врача за состоянием больного. Если в этот период не возникают побочные эффекты, то дальнейшую терапию больные переносят, как правило, хорошо.

В целом, хорошая переносимость проксодолола отмечена у 10 (66,7%) больных, удовлетворительная – у 4 (26,7%), неудовлетворительная – у 1 (6,7%).

В группе больных, получавших плацебо, у 1 (6,7%) больного отмечено появление сыпи и кожного зуда на лице к 21 дню лечения, что послужило причиной отмены препарата; у 1 (6,7%) больного – слабость и головокружение к 12 дню лечения, не потребовавшее отмены препарата.

В целом, хорошая переносимость плацебо отмечена у 13 (86,7%) больных , удовлетворительная – у 1 (6,7%), неудовлетворительная – у 1 (6,7%).

Заключение

  • Проксодолол в таблетках по 10 мг с резкой вызывает клиническое улучшение в виде уменьшения признаков хронической сердечной недостаточности и улучшения сократительной функции миокарда по данным ЭХО-КГ с увеличением фракции выброса левого желудочка на 14%.
  • Побочные эффекты проксодолола отмечены в 26,7% случаев, потребовавших отмены препарата у 6,7% больных.
  • Лечебная доза проксодолола составляет 5–10 мг трижды в сутки.
  • Гемодинамические эффекты проксодолола соответствуют препаратам, обладающим β-блокирующими свойствами.
  • Хорошая эффективность и переносимость, высокий профиль безопасности позволяют рекомендовать проксодолол для долгосрочной терапии ХСН.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Беленков Ю.Б., Мареев В.Ю. Вспомогательные средства для лечения ХСН. Принципы рационального лечения ХСН (Библиотека Consillium medicum),Москва, 2000, с. 200-255.
  2. Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца. Журнал для практикующих врачей «Сердце», т.2, №2(8),2003, с.88-90.
  3. Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН. Журнал «Сердечная недостаточность». 2003, т.4, №6.
  4. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность, Москва, 2001, с.277-298.
  5. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности. Руководство, Москва, 2002, 110 с.
  6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. и др. Современные подходы к лечению хронической сердечной недостаточности. Consillium medicum, 2002, т. 4, №3, с.151-163.
  7. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Под общей редакцией Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова, Москва, 2005, с. 412-430.
  8. CIBIS Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol StudyII (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. – V. 353. – 1999. – Р. 9-13.
  9. Cohn JN. Beta-blockers in heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl F): F52-F55.
  10. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study // Circulation. – V. 106. – 2002. – Р. 2194-2199.
  11. Progress in the Treatment of Heart Failure. Materials of 8th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy Amsterdam, The Netherlands, March-April 1999, 16

 

Похожие статьи