Опыт лечения острого лимфобластного лейкоза у детей с применением интенсивной химиотерапии: клиническое использование двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92 (1993-2007 гг.)
Вс, 13 Фев 2011
2431

Источник: Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Гарбузова И.А., Лившиц М.С., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Шац Л.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е. Опыт лечения острого лимфобластного лейкоза у детей с применением интенсивной химиотерапии: клиническое использование двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92 (1993-2007 гг.). // Качественная клиническая практика, 2011 г. №1, стр. 25-38


Резюме. В статье представлены результаты лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в Санкт-Петербурге за период с 01.01.1993 по 01.01.2007. В качестве терапевтической программы использовались две модифицированные версии немецкой программы COALL-92: протоколы PECO-92 и COALL-С-Петербург-92, основанные на применении интенсивной химиотерапии. В исследование было включено 438 первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте до 18 лет, проживающих в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливали на основании международных критериев, с последующей стратификацией пациентов на 2 группы риска. Приводится сравнительный анализ результатов лечения в соответствии с двумя версиями немецкого протокола COALL 92. Обсуждаются причины различной терапевтической эффективности протоколов PECO-92 и COALL-С-Петербург-92 и пути дальнейшей оптимизации терапии ОЛЛ у детей.

Введение. До 90-х годов XX века в странах бывшего СССР не существовало программного лечения ОЛЛ у детей. К этому времени в Санкт-Петербурге процент детей с 5-летней ремиссией ОЛЛ составлял от 3.8% до 19.6% в зависимости от характера проводимой терапии (Н.А.Алексеев, И.М.Воронцов 1979) [1]. С целью улучшения результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) как наиболее частой опухоли детского возраста, в начале 90-х годов в России началось активное внедрение хорошо отработанных на Западе методов программной химиотерапии, основанных на использовании интенсивной химиотерапии.

Благодаря побратимским связям Санкт-Петербурга, в 1991 году установились тесные рабочие контакты с Университетской клиникой детской гематологии и онкологии города Гамбурга (Германия). После знакомства с состоянием детской онко-гематологической службы в Санкт-Петербурге было принято решение о внедрении модифицированной версии протокола COALL-92 на базе 2 отделений онкологии-гематологии детского возраста.

В 1992 году при непосредственном участии руководителя кооперативной исследовательской группы COALL профессора G.Janka-Schaub был разработан протокол РЕСО-92. Основная задача нового протокола состояла в том, чтобы, при сохранении терапевтической эффективности оригинального протокола COALL, свести к минимуму уровень токсических и инфекционных осложнений. В последующем, по мере накопления клинического опыта проведения интенсивной химиотерапии и сопроводительного лечения, а так же с учетом выводов, сделанных на основании комплексного анализа результатов терапии по протоколу РЕСО-92, в январе 1999 года был осуществлен переход на протокол COALL-Санкт-Петербург 92, более приближенный к оригинальной версии. В статье приведена сравнительная эффективность двух модификаций немецкого протокола COALL-92 в лечении детского ОЛЛ в Санкт-Петербурге.

Материалы и методы исследований

Пациенты. В исследование были включены первичные больные с ОЛЛ в возрасте до 18 лет, проживающие в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. К категории первичных были отнесены пациенты, которые не получали химиотерапии до начала специфического лечения, либо получили лечение преднизолоном длительностью не более 7 дней, поскольку такая терапия могла быть приравнена к циторедуктивной предварительной фазе; диагноз ОЛЛ в этом случае был подтверждён данными цитохимии и иммунологии.

Набор первичных пациентов. В настоящей работе проанализированы первичные больные ОЛЛ, поступившие Детскую городскую больницу №1 г. Санкт-Петербурга [отделение химиотерапии лейкозов (зав. отделением Э.М. Петрова, Э.Г. Бойченко)] и Городскую больницу № 31 г. Санкт-Петербурга [отделение детской онкологии и гематологии (зав. отделением М.Б. Белогурова)] за период с 01.01.1993 по 01.01.2007. Всего в вышеперечисленных клиниках в рамках данного исследования было зарегистрировано 474 первичных пациентов с ОЛЛ.

Критерии включения. Пациенты включались в исследование, если они соответствовали следующим условиям:

  • Возраст на момент постановки диагноза ‑ от 0 до 18 лет.
  • Начало индукционной терапии ‑ внутри временного промежутка проведения исследования.
  • Диагноз ОЛЛ установлен на основании клинических данных, анализов периферической крови, результатов морфологического, цитохимического и иммунологического исследований клеток костного мозга (все пациенты с В-ОЛЛ были исключены из данного исследования).
  • Наличие информированного согласия родителей (опекунов) пациента на лечение.

Больные исключались из исследования, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже признаков:

  • ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль.
  • В-ОЛЛ (пациенты с морфологическим вариантом FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В-клеток).
  • Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить химиотерапию по протоколу (болезнь Дауна, многочисленные пороки развития, порок сердца, болезни обмена веществ и др.).
  • Отклонения от протокола, не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания.
  • Смерть до начала терапии по протоколу.
  • Отказ родителей от терапии по протоколу.
  • Отсутствие ремиссии на 56-й день от начала терапии индукции (non-responder).

Не все первичные пациенты были включены в анализ, поскольку некоторые из них не соответствовали критериям включения. В таблице 1 представлены результаты анализа соответствия первичных пациентов выше перечисленным требованиям. На основании проведенного анализа в исследование включено 438 первичных пациента с ОЛЛ.

Таблица 1. Первичные пациенты

 

РЕСО

СОALL

ВСЕГО

Общее количество первичных пациентов

 с ОЛЛ (study patients).

233

241

474

Исключены из анализа:

 

 

Несоответствие критериям вхождения

-

2

2

Смерть до начала терапии по протоколу

-

1

1

Тяжёлые сопутствующие заболевания

2

4

6

Неполная инициальная диагностика

-

-

-

Отказ родителей от лечения

4

2

6

Изменения в  терапии индукции

5

4

9

Неоправданный перевод в группу HR

3

-

3

В-ОЛЛ

3

1

4

Серьезные отклонения от протокола

2

1

3

Перевод в другие клиники, не входящие в исследование

-

2

2

Общее количество пациентов,

включённых в исследование

(protocol patients)

214

224

438

Клинические группы, проанализированные в данной работе:

  1. Для анализа результатов лечения по протоколу PECO-92 были взяты все первичные больные, получавшие лечение в соответствии с данным протоколом на базе отделений онкогематологии Детской городской больницы №1 и Городской больницы №31 г. Санкт-Петербурга и поступившие в клиники за период с 01.01.1993 по 01.01.1999. Всего таких больных было 214.
  2. Для анализа результатов лечения по протоколу СOALL-92 были взяты все первичные больные, получавшие лечение в соответствии с данным протоколом на базе отделений онкогематологии Детской городской больницы №1 и Городской больницы №31 г. Санкт-Петербурга и поступившие в клиники за период с 01.01.1999 по 01.01.2007. Всего таких больных было 224.

Описание программы терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу PECO-92.

Терапевтическая программа РЕСО-92 была разработана в июне-августе 1992 года на основе немецкого протокола COALL 92 под руководством профессора Университетской клиники г. Гамбурга Gritta Janka-Schaub.

Важными отличиями от оригинального протокола COALL-92 были следующие:

  1. Замена преднизолона на дексаметазон в фазе индукции ремиссии;
  2. Уменьшение дозы L-аспарагиназы с 45000ЕД/кв.м до 25000ЕД/кв.м;
  3. Отмена приема 6-меркаптопурина на этапе консолидации у пациентов группы высокого риска;
  4. Отмена 4-ого введения HD MTX у больных группы HR на этапе консолидации;
  5. Уменьшение дозы Цитозара на этапе консолидации с 3 г/кв.м до 2 г/кв.м;
  6. Укорочение реиндукции за счет исключения блоков терапии с использованием циклофосфана и цитозара;
  7. Исключение и/т введений МТХ у больных группы низкого риска в ходе поддерживающей терапии.

С учетом прогностически значимых факторов риска, пациенты были разделены на группу низкого риска и группу высокого риска. К неблагоприятным факторам, каждый из которых имел самостоятельное прогностическое значение, относились следующие:

  1. исходный уровень лейкоцитов >=25.000,
  2. первичное вовлечение средостения и ЦНС,
  3. Т-клеточный иммунологический вариант,
  4. наличие Филадельфийской хромосомы,
  5. отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала терапии индукции.

На основании вышеперечисленных критериев 125 (58%) пациентов были отнесены к группе низкого риска (LR) и 89 (42%) пациентов к группе высокого риска (HR).

Общая продолжительность лечения в обеих группах составляла 2 года и предполагала проведение интенсивной фазы в течение 4,5-6 месяцев с последующим переводом на поддерживающую терапию. На 28 день от начала терапии производилась контрольная пункция костного мозга.

Интенсивная фаза состояла из 4 этапов: индукция, консолидация, этап профилактики нейролейкемии и реиндукция. На протяжении интенсивной фазы пациенты обеих групп риска получали по 10 интратекальных введений МТХ. Этап профилактики нейролейкемии предусматривал проведение у всех пациентов группы высокого риска краниального облучения в СОД=18Гр.

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ: http://www.clinvest.ru/part.php?pid=184

 

Похожие статьи