Основные результаты исследования ELSA
Сб, 09 Фев 2002
2485

Источник: Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Основные результаты исследования ELSA. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №4, стр. 23-33


Тесная взаимосвязь артериальной гипертонии (АГ) и атеросклероза подтверждена многочисленными экспериментальными и клиническим данными. Процессы, приводящие к развитию атеросклероза, начинаются во второй декаде жизни и неуклонно прогрессируют с возрастом, но длительное время остаются бессимптомными. Как правило, терапевтическое вмешательство начинается на тех этапах, когда пациент уже имеет такие клинические проявления атеросклероза, как стенокардия, инсульт или инфаркт миокарда. Классическими факторами риска можно объяснить не более половины случаев развития сердечно сосудистых осложнений [1], поэтому крайне важно оценивать атеросклероз не только на уровне факторов риска, но и на ранних, бессимптомных стадиях заболевания.

В качестве скринингового, доступного и относительно недорогого метода для выявления ранних изменений все шире используется метод ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий. Неинвазивность, высокая воспроизводимость измерений, низкая внутри- и межэкспертная вариабельность делают это исследование методом выбора для оценки атеросклероза в клинических исследованиях по первичной профилактике. Недостатком этой методики является отсутствие единых нормативов, условность понятий «утолщение» и «бляшка» [2].

Рекомендация исследования толщины слоя интимо-медиального слоя (ТИМ) при УЗИ сонных артерий для ранней оценки атеросклероза базируется на данных многочисленных исследований, свидетельствующих о взаимосвязи этого показателя с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливой при наличии АГ.

В популяционном финском исследовании OPERA (513 пациента с АГ и 518 человека без АГ) была выявлена взаимосвязь между уровнем систолического АД и ТИМ общей сонной артерии, при этом во всех возрастных периодах частота встречаемости атеросклеротических бляшек была существенно выше у мужчин, чем у женщин. Комбинированный показатель ТИМ+бляшка тесно коррелировал с возрастом, мужским полом, гипергликемией [3]. В исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Study у 1165 мужчин в возрасте 42-65 лет риск наличия утолщения интимомедиального слоя сонных артерий был в 2,61 выше у людей с АГ, чем с нормальным уровнем АД, а при систолическом АД > 175 мм рт.ст. отмечалось увеличение этого риска в 3,61 раза [4]. Данные Роттердамского исследования показали, что увеличение ТИМ в диапазоне нормальных значений (от 0,75 до 0,91 мм) сопровождалось увеличением относительного риска развития первого инсульта в 4,8 раза, независимым от классических факторов риска (мужской пол, возраст, масса тела, курение, сахарный диабет и дислипидемия). Это оказалось справедливо и в отношении риска развития первого инфаркта миокарда [5]. Анализ данных исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), охватывавшем 15 000 человек, продемонстрировал, что увеличение ТИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм сопровождается ростом частоты ИБС у мужчин в 4,3 раза, а у женщин - в 19,5 раз [6].

Таким образом, сонные артерии являются своего рода «окном», позволяющим увидеть ранние проявления атеросклероза, и, следовательно, как можно раньше назначить соответствующую терапию, особенно у пациентов с АГ.

Связь снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений с регрессом ТИМ у больных с дислипидемией и бессимптомным поражением сонных артерий продемонстрирована в плацебоконтролируемых исследованиях с применением статинов. В исследование ACAPS, в котором наблюдался 461 пациент без анамнеза сердечно-сосудистых осложнений, темпы прогрессирования ТИМ сонных артерий (Мmax) были достоверно ниже на фоне лечения ловастатином по сравнению с плацебо, что привело к снижению частоты фатальных и нефатальных инсульта и инфаркта миокарда в 2,8 раза [7]. В исследовании PLAC-1 у 151 больного с анамнезом сердечно-сосудистых осложнений замедление прогрессирования ТИМ сонных артерий при лечении правастатином сопровождалось достоверным снижением частоты коронарных событий и смерти в 3,4 раза по сравнению с плацебо [8].

В проспективном исследовании CLAS (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study), средняя продолжительность наблюдения в котором составила 8,8 года, была продемонстрирована взаимосвязь относительного риска инфаркта миокарда или коронарной смерти: если риск при прогрессировании ТИМ < 0,011 мм/год принять за единицу, то при прогрессировании ТИМ 0,011-0,017 мм/год риск увеличивается в 1,6 раза, 0,018-0,033 мм/год - в 2,3 раза, а при скорости увеличения ТИМ > 0,034 мм/год – в 2,8 раза [9] .

Для нескольких классов антигипертензивных препаратов были получены экспериментальные подтверждения их антисклеротических эффектов. Наиболее убедительны данные в отношении антагонистов кальция и ингибиторов АПФ.

В пилотном одноцентровом плацебо контролируемом исследовании в рамках программы SHEP у 129 пациентов с изолированной систолической АГ было продемонстрировано, что регресс атеросклеротических изменений отмечался только у пациентов, получавших активную терапию. Таким образом, были показаны благоприятные последствия снижения АД perse [10].

Данные плацебо-контролируемых исследований PREVENT (амлодипин), SECURE (рамиприл), BCAPS (метопролол) показали способность этих антигипертензивных препаратов замедлять прогрессирование ТИМ сонных артерий у больных с сосудистыми заболеваниями [11-13].

В исследованиях MIDAS (n=883, продолжительность - 2 года), VHAS (3 года), INSIGHT-IMT (n=324, 4 года) сравнивались эффекты антагонистов кальция (соответственно, исрадипина, верапамила и нифедипина ГИТС) и диуретиков (гидрохлоротиазида, хлорталидона и ко-амилозида), была продемонстрирована в той или иной степени более выраженная способность первых уменьшать прогрессирование ТИМ [14-16]. Однако ограниченное число включенных пациентов, анализ динамики ТИМ только общей сонной артерии, разная степень снижения АД, методологические проблемы анализа данных УЗИ сонных артерий в определенной степени снижают ценность результатов этих исследований.

Практически все процессы формирования атеросклеротической бляшки являются кальций-зависимыми. В связи с этим особое внимание привлекают антагонисты кальция третьего поколения, представителем которых является лацидипин. Важными особенностями этого препарата являются высокая липофильность, уникальные мембраносвязывающие свойства и глубокое взаимодействие с мембраной, независимость тканевых эффектов от концентрации препарата в плазме. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности лацидипина уменьшать дисфункцию эндотелия, тормозить синтез молекул адгезии, пролиферацию гладко-мышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Важным свойством лацидипина является более выраженная по сравнению с другими антагонистами кальция способность уменьшать перекисное окисление ХСЛНП, т.е. воздействовать на один из ранних этапов образования бляшки [17-20].

На вопрос, найдут ли экспериментальные антисклеротические эффекты лацидипина клиническое подтверждение, было призвано ответить Европейское исследование влияния лацидипина на атеросклероз (European Lacidipine Study on Atherosclerosis, ELSA).

Организация исследования и группы наблюдения

Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование ELSA было начато в 1994 г. в 23 центрах 7 Европейских стран (Италия, Швеция, Германия, Великобритания, Испания, Франция, Греция) и завершилось в 1999 г. Впервые результаты исследования были доложены на XI Встрече Европейского гипертонического общества в июне 2001 г. в Милане.

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 45-75 лет с диастолическим АД - 95-115 мм рт. ст. и систолическим АД - 150-210 мм рт. ст. с удовлетворительным качеством записи ультразвукового исследования сонной артерии, толщина слоя «интима-медия» которой не превышала 4 мм. Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие. Критериями исключения служили: уровень общего холестерина сыворотки > 320 мг/дл (> 8.5 ммоль/л), триглицеридов > 300 мг/дл (> 3.4 ммоль/л), глюкоза сыворотки натощак > 160 мг/дл (> 8.9 ммоль/л), креатинин сыворотки > 1.7 мг/дл (> 150 мкмоль/л), инсулин-зависимый сахарный диабет, перенесенный в течение предшествующих 12 мес инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 мес до включения, анамнез сердечной недостаточности в течение этого же периода времени, анамнез эндартерэктомии сонных артерий, потребность в дополнительной антигипертензивной терапии, плохое качество записи ультразвукового исследования сонных артерий.

После вводного периода плацебо продолжительностью 1 мес пациенты рандомизировались для получения лацидипина 4-6 мг однократно в сутки или атенолола 50-100 мг однократно в сутки (рис. 1). Период титрования дозы составил 3 мес, после чего к терапии мог быть добавлен гидрохлоротиазид 12,5 мг однократно в сутки, доза которого при необходимости увеличивалась до 25 мг однократно в сутки через 3 мес. Критерием увеличения дозы и/или дополнительного назначения гидрохлоротиазида служило недостижение целевого диастолического АД < 90 мм рт. ст. Длительность исследования составила 4 года.

Рис. 1. Схема исследования ELSA

На каждом визите производилось измерение АД и клиническое исследование. После отмывочного периода плацебо, через 1 год, 2, 3 и 4 года лечения проводились УЗИ сонных артерий и суточное мониторирование АД.

Ультразвуковое исследование сонных артерий

УЗИ сонных артерий проводилось в В-режиме по единому специально разработанному протоколу 46 сертифицированными специалистами. На каждом визите производилась дублированная запись исследования для контроля качества и воспроизводимости измерений. Повторная запись производилась, как правило, тем же врачом (в 80% случаев). Все записи УЗИ сонных артерий анализировались централизованно ограниченным количеством экспертов (9 человек) для обеспечения минимальной межэкспертной вариабельности измерений. Для исключения субъективизма в оценке динамики ТИМ в конце исследования повторный анализ записей производился двойным слепым образом, когда эксперты не знали, ни каким препаратом лечится пациент, ни на каком этапе исследования выполнена запись [21].

Цель исследования, первичные и вторичные переменные

Основной целью исследования ELSA было сравнение динамики толщины ТИМ сонной артерии на фоне 4-летней терапии лацидипином или атенололом у больных АГ с исходно нормальными и/или измененными сонными артериями.

Первичной переменной в исследовании ЕLSA был показатель CBMmax – определенное с обеих сторон среднее значение максимальной ТИМ четырех дальних стенок в области бифуркации и общей сонной артерии (рис. 2). Нормой считали ТИМ < 1 мм, утолщением ТИМ > 1- < 1,3 мм, критерием бляшки ТИМ > 1,3 мм.

Вторичная цель включала оценку динамики Mmax и Тmax, прогрессирования/регресса ранее существовавших бляшек, частоты сердечно-сосудистых осложнений, динамику клинического АД и показателей СМАД. Mmax определялось как среднее значение ТИМ 12 дальних и ближних стенок общей сонной артерии, бифуркации и внутренней сонной артерии, измеренных с обеих сторон, Тmax – как наибольшее значение ТИМ любой стенки любого сегмента у конкретного больного (рис. 2).

Рис. 2. Определение ТИМ в исследовании ELSA

Популяции анализа эффективности и безопасности

Для достижения статистической силы размер выборки был определен как 2250 рандомизированных пациентов. Предполагалась, что частота исключения из исследования не должна превышать 35%.

В исследование были скринированы 3407 пациентов, рандомизированы для двойного слепого лечения 2334 человека. Рандомизированные пациенты, хотя бы однократно принявшие исследуемый препарат, составили популяцию оценки безопасности (ПБ).

2035 человек из ПБ, имеющие, по крайней мере, одну исходную запись УЗИ сонных артерий и одну запись на фоне лечения, составили популяцию всех включенных пациентов (ITT).

1884 пациента из ITT, завершившие исследование без существенных отклонений от протокола и имеющих последнюю запись УЗИ сонных артерий в период менее 90 дней после окончания активной терапии, составили первую популяцию анализа по протоколу (ППП-1).

Вторая популяция анализа по протоколу (ППП-2) не была предопределена протоколом исследования и была выделена после его завершения (post hoc). ППП-2 включала 1807 пациентов из ПНЛ, у которых хотя бы одна запись УЗИ сонных артерий после рандомизации была выполнена на фоне активной терапии.

Популяцию завершивших исследование (ПЗ) составили 1519 пациентов, которые полностью завершили 4-летнее лечение без существенных отклонений от протокола.

Результаты

В исследовании были скринированы 3407 человек, 2334 пациента были рандомизированы для двойного слепого лечения. Закончили исследование 1519 пациентов. Таким образом, частота выбытия составила 34,9% и не превышала запланированную. В группе лацидипина частота выбывания составила 35,8%, атенолола – 34,0%. Основной причиной исключения пациентов из исследования служило неудовлетворительное качество записи УЗИ сонных артерий.

Группы пациентов, рандомизированных для лечения лацидипином или атенололом, были сопоставимы по всем демографическим характеристикам, лабораторным показателям, уровню клинического и среднесуточного АД, показателям CBMmax, ТИМ общей сонной артерии и бифуркации (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Исходная характеристика групп наблюдения в исследовании ELSA

ПоказательЛацидипин (n=1177)Атенолол (n=1157)
Возраст, годы56,1 ± 7,555,9 ± 7,5
Пол (% мужчин)54,255,4
Курение (%)22,618,4
ИМТ (кг/м2)27,2 ± 3,927,2 ± 3,6
ОХС (ммоль/л)5,80 ± 0,985,84 ± 1,01
ХС-ЛВП (ммоль/л)1,34 ± 0,431,34 ± 0,46
ХС-ЛНП (ммоль/л)3,70 ± 0,943,73 ± 0,98
Тг (ммоль/л)1,51 ± 0,711,51 ± 0,77
ДАД клин, (мм рт ,ст,)101,4 ± 5,3101,3 ± 4,9
САД клин, (мм рт, ст,)163,9 ± 12,2163,1 ± 12,5
ДАД-24 ч (мм рт, ст,)88,2 ± 9,387,6 ± 9,3
САД-24 ч (мм рт, ст,)141,4 ± 14,0140,4 ± 14,2
CBMmax (мм)1,1589 ± 0,23991,1619 ± 0,2480
ТИМ общей СА (мм)1,0090 ± 0,19801,0173 ± 0,2152
ТИМ бифуркации (мм)1,3131 ± 0,35941,3115 ± 0,3782

Таблица 2. Популяции оценки эффективности и безопасности в исследовании ELSA

ПоказательЛацидипинАтенолол
Оценка безопасности11771157
ITT10221006
Анализ по протоколу-1942926
Анализ по протоколу-2906901
Завершившие исследования755764

'Типичный' больной, включенный в исследование ELSA, представлял собой человека в возрасте 50-60 лет с уровнем АД несколько выше 160/100 мм рт. ст. и незначительно повышенным уровнем холестерина сыворотки. Приблизительно 1/5 часть пациентов имела анамнез курения, 2,4% - анамнез ранее перенесенных сердечнососудистых осложнений, 7,4% страдали сахарным диабетом. Частота гиполипидемической терапии составила 3,5% в группе лацидипина и 5% - в группе атенолола и была постоянной в течение всего периода наблюдения.

Таким образом, пациенты, включенные в исследование, представляли собой типичную группу с неосложненной АГ и преимущественно низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Частота комбинированной терапии в исследовании в целом была невысока и сопоставима при обоих режимах лечения: на момент завершения исследования в ПЗ в группе атенолола монотерапию получали 67,5%, в группе лацидипина - 65,6%.

Исходная частота атеросклеротических бляшек в сонных артериях оказалась более чем в 4 раза больше ожидаемой, а нормальное состояние сонных артерий наблюдалось лишь у 1% больных, включенных в исследование (рис. 3) [22]. Исходное среднее значение (M±SD) показателя СBMmax составило 1,2±0,26 мм, Mmax 1,13±0,21 мм, Тmax 1,8±0,58 мм [23].

Рис. 3. Ожидаемое и реальное состояния сонных артерий при включении в исследование ELSA

Исходная величина первичной переменной (СBMmax) была достоверно больше у мужчин по сравнению с женщинами (1,23±0,26 против 1,16±0,24 мм, Р=0,0001), у курящих (1,21±0,25 мм) или бывших курильщиков (1,24±0,28 мм) по сравнению с некурящими (1,17±0,25 мм, Р= 0,0001) [23].

При проведении корреляционного анализа по Спирмену наиболее сильные взаимосвязи между показателями УЗИ сонных артерий были выявлены для возраста, систолического и пульсового АД по данным клинических измерений и СМАД (табл. 3а, 3б).

Таблица 3а. Корреляционные взаимосвязи между показателями УЗИ сонных артерий и клиническими параметрами [24].

ПоказательСBMmaxMmaxТmaxКоличество
бляшек
rPrPrPrP
Возраст0,350,00010,370,00010,280,00010,320,0001
Длительность АГ0,090,00260,120,00010,070,01590,090,0019
Клиническое САД0,190,00010,200,00010,130,00010,160,0001
Клиническое ДАД-0,03Нд-0,04нд-0,05нд-0,05нд
Клиническое ПД0,210,00010,220,00010,160,00010,180,0001
ОХС0,100,00050,120,00010,100,00090,110,0002
ХС-ЛВП-0,080,0051-0,110,0001-0,090,0030-0,100,0003
ХС-ЛНП0,110,00010,140,00010,120,00010,130,0001
ХС-ЛНП/ХС-ЛВП0,130,00010,170,00010,130,00010,150,0001
Триглицериды0,080,00380,100,00010,070,02090,090,0020
Глюкоза-0,02Нд-0,00нд-0,00нд-0,02нд
Креатинин0,05Нд0,080,00380,070,02090,06нд

Примечание: САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, ПД – пульсовое АД, ОХС – общий холестерин сыворотки, ХС-ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС-ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, нд - недостоверно


Таблица 3б. Динамика лабораторных показателей на фоне лечения лацидипином и атенололом

ПоказательАтенололЛацидипинР
Д, мг/дл (SE)
Глюкоза5,77 (24,12)6,79 (24,31)0,5366
Общий холестерин0,64 (37,75)2,57 (37,03)0,4061
ХС-ЛВП-1,10 (13,83)1,86 (14,45)< 0,0001
ХС-ЛНП3,92 (34,48)-0,75 (36,23)0,3475
Триглицериды28,83 (83,8)7,55 (68,82)< 0,0001
Креатинин0,01 (0,16)-0,01 (0,16)0,0575

При многофакторном регрессионном анализе исходные показатели ТИМ коррелировали (в порядке убывания значимости): с возрастом, среднесуточным пульсовым АД, уровнем ХС-ЛНП, мужским полом, уровнем триглицеридов, курением и клиническим систолическим АД (табл. 4.). Не было выявлено достоверных ассоциаций с исходным уровнем диастолического АД.

Таблица 4. Многофакторный регрессионный анализ исходных показателей УЗИ сонных артерий с клинико-демографическими характеристиками больных [23]

ПоказательСтандартизованный эффект
CBMmax (n=1544)Mmax (n=1544)Тmax (n=1537)
Возраст9,44***10,62***7,41***
24 ч ПД6,95***8,10***6,25***
ХС-ЛНП4,98***5,94***3,93***
Пол (мужчины по сравнению с женщинами)4,80***7,44***5,00***
Триглицериды2,13*2,75**2,54*
Курящие по сравнению с некурящими3,34**4,06***3,84***
Клиническое САД0,78*0,60*
ИМТ-2,09*

Примечание: отношение коэффициента регрессии к стандартной ошибке коэффициента регрессии.
Достоверность ***p=0,0001, **p<0,001, *p<0,05.
ПД – пульсовое АД, ХС-ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, САД – систолическое АД, ИМТ – индекс массы тела.

При анализе динамики CBMmax методом повторных измерений (когда учитывались данные всех повторных измерений экспертов у конкретного больного) было выявлено достоверно замедление темпов увеличения показателя в группе больных, леченных лацидипином, по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. В ПНЛ различия изменений между лацидипином и атенололом составили - 0,0227 (доверительный интервал (ДИ) -0,0330 - -0,0124, р<0,0001), в ППП-1 -0,0276 (-0,0381 - -0,0171, р<0,0001), в ППП-2 -0,0293 (-0,0399 – -0,0187, р<0,0001), в ПЗ -0,0281 (-0,0394 – -0,0167, р<0,0001).

По сравнению с исходными значениями в группе пациентов, получавших лацидипин, было отмечено менее выраженное увеличение CBMmax, чем у пациентов, леченных атенололом, при этом в группах ППП-1, ППП-2 и ПЗ различия между двумя терапевтическими режимами достигали степени достоверности. Четырехлетнее прогрессирование CBMmax было на 40% менее выражено на фоне лечения лацидипином. В ПЗ темпы ежегодного увеличения CBMmax были на 40%, а в группе ППП-2 на 60% ниже в группе лацидипина, чем в группе атенолола (рис. 4).

Рис. 4. Динамика СВМmax на фоне лечения

Лечение лацидипином сопровождалось достоверно более выраженным по сравнению с атенололом уменьшением ТИМ как на уровне бифуркации, так и общей сонной артерии, дистальнее ее (рис. 5). Во всех анализируемых популяциях эффект лацидипина был на 0,01 мм более выражен в области бифуркации, чем на уровне общей сонной артерии.

Рис. 5. Динамика ТИМ общей сонной артерии и в области бифуркации на фоне лечения лацидипином и атенололом (модель повторных измерений)

По сравнению с атенололом на фоне лечения лацидипином пропорция пациентов, у которых отмечалось увеличение количества атеросклеротических бляшек, была достоверно меньше на 18%, а пациентов, у которых количество бляшек уменьшилось, – достоверно больше на 31% (рис. 6).

Рис. 6. Динамика количества атеросклеротических бляшек на фоне лечения

Данные суточного мониторирования и клинических измерений АД

При корреляционном анализе по Спирмену была установлена достоверная прямая взаимосвязь между исходными среднесуточными, дневными и ночными значениями систолического и пульсового АД и ТИМ сонных артерий. Эта взаимосвязь была сильнее, чем для данных клинических измерений, а в отношении диастолического АД (как по данным клинических измерений, так и СМАД) носила недостоверный характер (табл. 3, 5). Не было установлено взаимосвязи ТИМ с величиной ночного снижения САД и ПД и с различиями между клиническими и среднесуточными значениями этих показателей. В то же время ТИМ коррелировала с 24-часовой вариабельностью (стандартным отклонением) САД и ПД. При этом более высокие значения коэффициентов корреляции выявлялись для показателей ПД, чем для САД [23, 24].

Более слабая, но достоверная отрицательная взаимосвязь был обнаружена для среднесуточных дневных и ночных значений ЧСС, а также для величины урежения ЧСС в ночное время и различий между ЧСС в клинике и по данным СМАД (табл. 5).

Таблица 5. Корреляционные взаимосвязи исходных показателей УЗИ сонных артерий и данных суточного мониторирования АД [24]

ПоказательСBMmaxMmaxТmaxКоличество
бляшек
rPrPrPrP
САД-24 ч0,230,00010,240,00010,180,00010,210,0001
ДАД-24 ч0,03нд-0,04нд-0,05нд0,05нд
ПД-24 ч0,320,0001-0,350,00010,250,00010,290,0001
ЧСС-24 ч-0,110,0001-0,130,0001-0,070,0229-0,100,0007
САДд0,220,00010,230,00010,170,00010,200,0001
ПДд0,300,00010,320,00010,240,00010,270,0001
ЧССд-0,120,0001-0,130,0001-0,080,001-0,110,0001
САДн0,230,00010,210,00010,150,00010,190,0001
ПДн0,290,00010,290,00010,210,00010,250,0001
ЧССн-0,05<0,05-0,07<0,001-0,04нд-0,05<0,05
САД-240,110,0001-0,170,00010,150,00010,150,0001
ПД-24 ч0,230,00010,260,00010,200,00010,210,0001
ЧСС-24 ч-0,150,0001-0,150,0001-0,100,0001-0,140,0001

Примечание:ПД – пульсовое АД, САД – систолическое АД, ЧСС – частота сердечных сокращений, В – вариабельность, д – дневные значения, н – ночные значения, нд - недостоверно.

На фоне лечения лацидипином и атенололом отмечена сопоставимая степень клинического САД и ДАД, однако, по данным СМАД, снижение среднесуточных показателей было более выраженным в группе пациентов, получавших атенолол (рис. 7). Прием атенолола сопровождался ожидаемым урежением ЧСС, на фоне применения лацидипина ЧСС практически не изменилась. Оба препарата в равней степени уменьшили суточную вариабельность АД.

Рис. 7. Динамика клинического и среднесуточного АД и ЧСС на фоне лечения лацидипином и атенололом

Динамика лабораторных показателей

Все показатели липидного обмена достоверно коррелировали с исходными значениями ТИМ (табл. 3). Пограничную достоверность носила взаимосвязь ТИМ с уровнем креатинина сыворотки. Между ТИМ и уровнем гликемии достоверных взаимосвязей установлено не было.

При анализе динамики основных лабораторных параметров достоверные различия в динамике показателей между двумя режимами лечения были выявлены только в отношении ХС-ЛВП и триглицеридов. Однако изменения показателей по сравнению с исходными значениями были незначительными и влияли на динамику ТИМ.

Анализ безопасности

Анализ частоты смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Популяцию наблюдения составили пациенты среднего возраста с относительно невысоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в период наблюдения. Частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения лацидипином и атенололом достоверно не различалась. Однако на фоне лечения лацидипином отмечалась недостоверная тенденция к меньшей частоте развития инсульта, сердечно-сосудистых осложнений, в том числе смертельных, но большая частота госпитализаций по поводу стенокардии (рис. 8).

Рис. 8. Частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения лацидипином и атенололом

Заключение

Важнейшими особенностями исследования ELSA, которые отличают его от ранее проведенных исследований влияния антигипертензивных препаратов на прогрессирование ТИМ у больных с АГ, стало не только большое количество пациентов, вошедших в окончательный анализ (что обеспечило статистическую силу для определения достоверности минимальных различий), но и строгий протокол УЗИ сонных артерий, включающий оценку ТИМ в области бифуркации сонной артерии, и жесткий контроль его качества.

Протокол выполнения УЗИ сонных артерий позволил достичь высокой воспроизводимости измерений и добиться минимальной внутри- и межэкспертной вариабельности: коэффициенты воспроизводимости показателей CBMmax, Mmax, Tmax составили, соответственно, 0,859, 0872, 0,794, а коэффициенты внутри- и межэкспертных совпадений, соответственно, 0,915 и 0,872 [25].

Лацидипин продемонстрировал большую эффективность по сравнению с атенололом в отношении прогрессирования ТИМ сонных артерий. Более выраженный эффект лацидипина в отношении ТИМ в области бифуркации - наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеросклеротических бляшек - подтверждает правомочность интерпретации регресса ТИМ сонных артерий как антиатеросклеротического эффекта лацидипина, а не как следствия регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД.

Показатели скорости прогрессирования ТИМ, отмеченные в исследовании ELSA на фоне терапии исследуемыми препаратами, свидетельствуют о том, что на фоне лечения лацидипином риск инфаркта миокарда или коронарной смерти был на 60% меньше, чем на фоне лечения атенололом.

Исследование ELSA стало крупнейшим исследованием не только по оценке антисклеротических эффектов антигипертензивных препаратов, но и крупнейшим исследованием с терапевтическим вмешательством, в котором применялось суточное мониторирование АД. Анализ исходных данных подтвердил более тесную ассоциацию показателей суточного мониторирования АД, чем данных клинических измерений с исходной ТИМ сонных артерий.

Полученные данные о более тесной корреляции ТИМ сонной артерии с уровнем среднесуточного пульсового АД, чем с общепринятыми факторами риска, подтверждает высокое значение этого показателя как фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений и необходимость его мониторирования на фоне антигипертензивной терапии.

Определенный интерес представляют данные о связи среднесуточной вариабельности систолического и пульсового АД с ТИМ, однако поперечный характер исследования этой ассоциации не позволяет однозначно трактовать причинно-следственные связи: является ли повышение вариабельности следствием изменений стенок артерии или, напротив, повышенная вариабельность АД оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку.

Сопоставимая антигипертензивная эффективность препаратов сравнения в отношении клинического уровня АД и более выраженный эффект атенолола в отношении снижения среднесуточных показателей позволяет рассматривать антиатерогенный эффект лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах, меньших, чем гипотензивные.

Анализ частоты сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Принимая во внимание средний возраст и профиль факторов риска в группе наблюдения, риск развития осложнений в течение 4-летнего срока наблюдения был низким. Полученные результаты подтвердили безопасность применения современных пролонгированных антагонистов кальция для длительного лечения АГ.

Литература
  1. Kuulasmaa K, Tunstall-Pedoe H, Dobson A, et al. Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary event rates across the WHO MONICA Project populations. Lancet 2000; 355: 675-687.
  2. Bond G, Wilmoth SK, Enevold GL, et al. Detection and monitoring of asymptomatic atherosclerosis in clinical trials. Am J Med 1 989; 86 (Suppl 4A): 33-36.
  3. Paivansalo M, RantalaA, KaumaH, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis in middle-aged hypertensive and control subjects. A cross-sectional systematic study with duplex ultrasound. J Hypertens 1996; 14: 1433-1439.
  4. Salonen R, Salonen JT. Carotid atherosclerosis in relation to systolic and diastolic blood pressure. Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Ann Intern Med 1991; 23: 23-27
  5. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432-1437
  6. Burke GL, Evans GW, Riley WA, Sharrett AR, Howard G, Barnes RW, ef al. for the ARIC Study Group: Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke 1995; 26:386-391.
  7. Furberg C.D., Adams Jr H.P., Applegate W.B. et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Curculation 1994;90:1679-1687
  8. Crouse JR III, Byington RP, Bond MG et al. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995; 75:455-459.
  9. Hodis H.N, Mack W.J, Dunn M et al. Intermediate Density Lipoproteins and Progression of Carotid Arterial Wall Intima-Media Thickness. Circulation 1997;95:2022-2026.
  10. Zanchetti A. Trials investigating the anti-atherosclerotic effects of antihypertensive drugs. J Hypertens 1996; 14 (suppl 2):S77-S81.
  11. Lonn E. M., Yusuf S., Dzavik V. et al. Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis : The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated With Ramipril and Vitamin E (SECURE). Circulation 2001 103: 919-925
  12. Pitt B., Byington R., Furberg C.D et al. for the PREVENT investiagators Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102:1503
  13. Hedblad, B., Wikstrand, J., Janzon, L. et al. Low Dose Metoprolol CR/XL and Fluvastatin Slow Progression of Carotid Intima-Media Thickness : Main Results From the {beta} Blocker Cholesterol Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721-1726
  14. Borhani N, Mercuri M, Borhani P, Buckalew V, Canossa8Terris M, Carr A, er al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276:785-791.
  15. Zanchetti A, Agabiti Rosel E, DalPalu C, et al, for the Verapamilin Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) Investigators. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima%media thickness. J Hypertens 1998; 16: 1667-1676.
  16. Simon A.,Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential Effects of Nifedipine and Co-Amilozide on the Progression of Early Carotid Wall Changes. Circulation 2001;103:2949
  17. Paoletti R, Corsini A, Soma MR, Bernini F. Calcium, calcium antagonists and experimental atherosclerosis. Blood Pressure 1996; 5 (suppl 4): 12-15.
  18. Cominacini L., Garbin U., Pasini A.F. et al. Lacidipine inhibits the activation of the transcription factor NF-kappaB and the expression of adhesion molecules induced by pro-oxidant signal on endothelial cells. Journal of Hypertension 1997;15 (12 Pt 2):1633-1640.
  19. Cominacini L., Garbin U., Pasini A.F. et al. Oxidized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effects of lacidipine. Journal of Hypertension 1998; 16: (12Pt 2): 1913-1919
  20. Cominacini L., Pasini A.F., Pastorino A.M. et al. Comparative effects of different dihydripiridines on the expression of adhesion molecules induced by TNF-alpha on endothelial cells. Journal of Hypertension 1999; 17 (12 Pt 2): 1837-1841
  21. Herbette L.G. Mason PE., Gaviraghi G et al. The molecular basis for lacidipine’s unique pharmacokinetics: optimal hydrophobicity resukts in membrane interactions that may facilitate the ttreatment of atherosclerosis. Journal of Cardiovascular Pharmacol 1994; 23 (Suppl 5):S16-25
  22. Mercuri M. Tang R, Phillips RM, Bond MG. Ultrasound protocol and quality control procedures in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Blood Pressure 1996; 5 (suppl 4):20-23.
  23. Zanchetti A on behalf of the ELSA investigators. Prevalence of carotid atherosclerosis in hypertension: preliminary baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Blood Pressure 1996; 5 (suppl 4):30-35.
  24. Zanchetti A., Bond M.G., Henning M. et al. Risk factors associated with alterations in carotid intima-media thickness in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis. J of Hypertension 1998;16:949-961
  25. Mancia G., Parati G., Henning M. et al. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J of Hypertension 2001;19:1981-1989.
  26. Tang R., Henning M., Thomasson B. et al. Baseline reproducibility of B0-mode ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness: the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). ). J of Hypertension 2000;18:197-201.

 

Похожие статьи