Современный взгляд на конечные точки для оценки антигипертензивной терапии
Сб, 09 Фев 2002
3941

Источник: Леонова М.В. Современный взгляд на конечные точки для оценки антигипертензивной терапии. // Качественная клиническая практика, 2002 г., №4, стр. 18-22


В конце ХХ века в связи с появлением новых данных эпидемиологических и клинических исследований (КИ) о неблагоприятной роли различных факторов риска на прогноз больных с артериальной гипертонией (АГ) изучение эффективности и безопасности антигипертензивной терапии ассоциировалось с влиянием на «жесткие» («hard») конечные точки (end-points) АГ. Неоспоримой «жесткой» конечной точкой АГ является сердечно-сосудистая смертность; нефатальные сердечно-сосудистые осложнения (острый инфаркт миокарда, инсульт) зачастую включают в эту категорию [1]. Превентивный эффект антигипертензивной терапии был доказан в серии крупных КИ. Так, по данным мета-анализа 13 проспективных рандомизированных КИ, снижение диастолического АД (ДАД) на 586 мм рт. ст. ассоциируется с уменьшением случаев инсультов на 42% и ИБС 8 на 14% [2], а в КИ у пожилых больных (SHEP, STOP Hypertension, MRC) антигипертензивная терапия приводила к снижению инсультов на 38% и ИБС 8 на 16% [3]. Современные проспективные исследования посвящены изучению влияния различных классов антигипертензивных препаратов на «жесткие» конечные точки АГ, в частности применению антагонистов кальция (STONE, SYST8Eur).

Изучение «жестких» конечных точек АГ в КИ не всегда реалистично ввиду их небольшой продолжительности (3-5 лет), особенно в случае включения больных с относительно невысоким риском. В таких случаях для оценки эффективности антигипертензивной терапии в КИ могут быть использованы промежуточные точки, которые называют «суррогатными».

Определение «суррогатных» конечных точек было дано FDA как «любых лабораторных исследований или физикальных данных, которые используются в качестве основы для клинического выражения конечной точки и определяются через самочувствие больного, функциональную активность и выживаемость. Изменения суррогатной точки под влиянием терапии отражают изменения в клиническом выражении конечной точки» [4].

Для определения адекватности суррогатной конечной точки для КИ учитывают следующие требования:

  1. Удобство для изучения (конечная точка должна быть проста и доступна для оценки и иметь большую частоту развития, чем реальная конечная точка);
  2. Прямое отношение к патофизиологии заболевания (вероятность этой роли должна быть несомненной);
  3. Наличие мощной и воспроизводимой взаимосвязи с реальной конечной точкой в количественном и качественном отношении;
  4. Изменения суррогатной конечной точки должны иметь параллелизм и пропорционализм с реальной конечной точкой так, что эти изменения могли быть предиктором клинического эффекта [5].

В первую очередь, в качестве суррогатной точки для оценки эффективности антигипертензивной терапии используется уровень АД. АД является наиболее мощным и значимым предиктором кардиоваскулярного риска, особенно инсульта. Важным доказательством наличия тесной взаимосвязи между АД и прогнозом АГ являются результаты крупного КИ HOT-Study (оценивалось 70 000 пациенто-лет), целью которого являлась необходимость для антигипертензивной терапии целевого уровня АД, обеспечивающего предупреждение фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений [6]. Вместе с тем, в течение последней декады проводился анализ эффективности контроля АД у больных с АГ в разных странах мира. Он показал, что менее 25% пациентов с АГ в общей практике достигают целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии, в том числе у 20% больных САД составляет менее 140 мм рт. ст. и у 40% ДАД составляет менее 90 мм рт. ст. [7]. Таким образом, АД является наиболее валидным суррогатным маркером неблагоприятного исхода АГ.

Однако статистически корреляционная связь между уровнем АД и исходом АГ никогда не была столь тесной. Это может объясняться тем, что в общей практике и в КИ используются различные методы и критерии оценки АД [8]. Одни из них позволяют определять уровень АД в различных положениях пациента, при нагрузках и воздействии других факторов; другие - оценивать степень нагрузки давлением на органы-мишени АГ, а также степень контроля АД в течение суток и на фоне антигипертензивной терапии.

Различные параметры в оценке уровня АД в КИ

  • Определение АД у врача
  • Казуальное АД
  • АД во время нагрузки
  • «Стресс» АД
  • Базальное АД
  • Домашнее АД
  • АД в положении стоя
  • АД в положении сидя
  • АД в положении лежа
  • Среднее 24-часовое АД
  • Среднее дневное АД
  • Среднее ночное АД
  • Степень ночного снижения АД
  • «Пиковое» (peak) АД после приема препарата
  • Остаточное (trough) АД в конце междозового интервала
  • Индекс T/p
  • Вариабельность АД

Наибольшее прогностическое значение имеет базальный уровень АД - наименьший стабильный уровень, который может наблюдаться у больного, определяемый в положении сидя после длительного периода покоя [8]. Определение АД в домашних условиях может использоваться для выявления гипертонии «белого халата», а также для оценки эффективности антигипертензивной терапии и комплаентности больного. Уровень АД, измеряемый в домашних условиях, обычно ниже уровня, измеряемого у врача, что требует осторожности при диагностике АГ. В этой связи процедура измерения АД в домашних условиях самостоятельно больным или его родственниками не приемлема для КИ, особенно если уровень АД используется в них в качестве суррогатной точки.

Суточное мониторирование АД (СМАД) является, несомненно, наилучшей методикой определения АД в КИ. Во-первых, поражение органов-мишеней АГ более тесно взаимосвязано с 24-часовым или дневным АД по сравнению с определяемым у врача. Во8вторых, снижение 24-часового уровня АД является наилучшим предиктором регресса гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [9]. Не менее важное значение имеет ночной уровень АД, определяемый во время СМАД. У больных с АГ имеет место более высокое ночное АД по сравнению со здоровыми людьми и его уровень прогрессивно увеличивается соответственно тяжести АГ. Поэтому с целью уменьшения нагрузки на органы-мишени важно достичь снижения не только дневного, но и ночного АД. Вместе с тем, уровень ночного АД не используется в качестве самостоятельной суррогатной точки в оценке эффективности антигипертензивной терапии, так как изменения дневного и ночного АД не являются независимыми и между ними существует тесная взаимосвязь. Не удивительно, что корреляция между ГЛЖ и степенью ее регресса имеет близкие значения как с дневным, так и ночным АД [9].

Не меньшее клиническое значение имеет степень ночного снижения АД, особенно в качестве наиболее раннего маркера поражения органов-мишеней АГ [10]. В этой связи показана ценность не только средних значений АД, но и вариабельность АД в течение суток (стандартная девиация). Вариабельность АД включает несколько компонентов: выраженность утреннего подъема АД, частота «пиков» АД в дневное время, степень ночного снижения АД. Так, высокая вариабельность АД у больных с АГ ассоциируется с наибольшим поражением органов-мишеней и неблагоприятным прогнозом. Таким образом, вариабельность АД является важным и независимым прогностическим фактором и рассматривается как суррогатная точка. Однако использование ее в качестве самостоятельного критерия требует осторожности ввиду того, что остается до конца не ясной причинно-следственная связь между повышением вариабельности АД и поражением органовмишеней.

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии в КИ в качестве критериев для определения АД необходимо использовать такие показатели, которые характеризуют 24-часовой контроль АД: определение АД в конце междозового интервала (в утренние часы перед приемом очередной дозы препарата), определение индекса Т/р (trough/peak), определение вариабельности АД в течение суток [8, 11].

После самого уровня АД к другим факторам риска неблагоприятного исхода АГ относятся ГЛЖ, структурно-функциональные изменения артерий, микроальбуминурия, атеросклероз, инсулинорезистентность. Они также могут использоваться в КИ в качестве промежуточных точек для оценки эффективности антигипертензивной терапии.

Неоднократно в эпидемиологических Фремингемских исследованиях была доказана роль ГЛЖ как мощного самостоятельного и независимого предиктора риска сердечно-сосудистой смертности [12]. Масса миокарда левого желудочка тесно коррелирует с такими «жесткими» точками, как застойная сердечная недостаточность, внезапная смерть и острый инфаркт миокарда. Регресс ГЛЖ сопровождается улучшением систолической и диастолической функции миокарда, нормализацией активности автономной нервной системы, уменьшением аритмий и улучшением коронарного резерва [13]. В КИ была установлена достоверная связь между регрессом ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии и снижением кардиоваскулярного риска, что позволяет использовать ГЛЖ в качестве суррогатной точки [14]. Так, в течение 5-летнего наблюдения сердечно-сосудистые осложнения наблюдались у 6% больных с регрессом ГЛЖ на фоне лечения и у 16% больных при отсутствии регресса ГЛЖ [15].

Для оценки ГЛЖ в КИ используется ЭКГ и Эхо-КГ. Наряду с традиционными амплитудными ЭКГ-критериями ГЛЖ (критерий Соколова-Лайона, Корнельский критерий), имеющими невысокую чувствитель ность (20-45%), в настоящее время рекомендуется использовать объединенный амплитудно-временной критерий, определяющий не только вольтаж, но и длительность интервала QRS, позволяющий повысить чувствительность метода более 50% [16]. Так, в исследовании LIFE, включавшем 1379 больных с АГ, для оценки ГЛЖ использовалась ЭКГ. При этом применение объединенного амплитудно-временного критерия выявляло ГЛЖ в 20% случаев, тогда как вольтаж-критерия – только у 5,6%, а обоих критериев одновременно - лишь в 3,6% [17].

Несмотря на простоту и дешевизну ЭКГ, этот метод позволяет лишь установить наличие ГЛЖ у больных, но не приемлем для оценки степени регресса ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии. Эхокардиографические методы имеют больше возможностей для объективизации ГЛЖ; они позволяют не только установить наличие ГЛЖ, но и определить массу гипертрофированного миокарда и индекс массы, а также геометрическую морфологию гипертрофии и тип ремоделирования миокарда, что имеет дополнительную прогностическую значимость [16]. Так, у больных с концентрическим типом ГЛЖ риск смертности почти в 1,5 раза выше, чем у больных с эксцентрическим типом ГЛЖ [18].

Эхо-КГ позволяет также оценивать динамику ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии; в ряде исследований было показано, что именно регресс ГЛЖ является наиболее мощным предиктором кардиоваскулярного риска [14, 18, 19]. Важное значение имеет не только факт регресса ГЛЖ, но и степень регресса. По данным КИ необходимым для достоверного снижения кардиоваскулярного риска оптимальным является не менее чем 10%-ное уменьшение индекса массы миокарда [14].

С целью повышения возможностей ультразвуковой технологии исследования миокарда в настоящее время используют двух- и трехпроекционный М-метод [20]. ЯМР и компьютерная томография также могут использоваться при изучении ГЛЖ, однако их широкое применение весьма ограничено ввиду специфических технологических проблем и высокой стоимости методов [20].

В течение последней декады пристальное внимание уделялось изучению почечной функции при АГ, особенно в сочетании с сахарным диабетом. Важность данной проблемы обусловлена тем, что конечная стадия почечной недостаточности является одним из главных неблагопрятных исходов АГ, причем наиболее экономически затратным. Поэтому изучение ренопротективной эффективности антигипертензивной терапии является одной из суррогатных точек исследования.

Основными маркерами нарушения функции почек являются скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и микроальбуминурия. Степень альбуминурии находится в тесной корреляции с СКФ, а микроальбуминурия (30-300 мг/сут) является наиболее ранним маркером поражения почек при АГ. Если почечная недостаточность относится к главным конечным точкам АГ (наряду с инфарктом миокарда и инсультом), то микроальбуминурия является неоспоримой суррогатной точкой в оценке эффективности антигипертензивной терапии [21]. В большом количестве исследований изучалась прогностическая роль микроальбуминурии в сердечно-сосудистой и почечной смертности при сахарном диабете и АГ. У больных с сахарным диабетом при наличии микроальбуминурии выявлена в 3-4 раза более высокая сердечно-сосудистая смертность и почти 10-кратная почечная смертность [22]. У больных с АГ микроальбуминурия имеет меньшее прогностическое значение, но является предиктором поражения почек как органа-мишени [23]. В настоящее время проводятся сравнительные исследования различных классов антигипертензивных препаратов по влиянию на микроальбуминурию.

Изучение сердечно-сосудистой смертности на фоне антигипертензивной терапии не дает представления об их причине, в частности о развитии атеросклероза у больных с АГ, тогда как АГ способствует прогрессированию атеросклеротического процесса. В этой связи изучение атеросклеротической бляшки является необходимой суррогатной точкой для КИ. Традиционные инвазивные ангиографические методы исследования не приемлемы для КИ, особенно у больных с неосложненной АГ. Преимуществами обладает неинвазивный ультразвуковой метод оценки толщины интима-медиа каротидных артерий, обладающий доказанной воспроизводимостью [24]. В нескольких крупных КИ (VHAS, ELSA, MIDAS) было показано, что именно каротидная зона поражается преимущественно при АГ [25, 26]. Так, увеличение САД является фактором риска поражения каротидной зоны, а увеличение толщины интима-медиа часто ассоциируется с признаками поражения коронарных и церебральных сосудов. Поэтому изучение влияния антигипертензивной терапии на толщину интима-медиа может предоставить важную клиническую информацию. Однако ультрасонография не дает возможности установить точные различия между интимой и медией: увеличение толщины интимамедиа при АГ может быть результатом гипертрофии медиа или атеросклеротического поражения интимы, хотя имеется больше данных об атеросклеротическом компоненте. Нерешенными являются также вопросы интерпретации результатов ультрасонографии, а именно критерии для оценки толщины интима-медиа в норме (от 0,8 до 1 мм), скорость увеличения толщины интима-медиа при АГ (0,04 мм/год) и атеросклерозе (>0,06 мм/год) [24].

Не меньшее значение имеет изучение метаболических эффектов антигипертензивной терапии. Сахарный диабет часто сочетается с АГ; исходы сахарного диабета и АГ также сходны, т.е. сахарный диабет в настоящее время рассматривают как сердечно-сосудистое заболе вание [27]. Доказанным является факт, что ассоциация АГ и сахарного диабета существенно увеличивает риск неблагоприятного исхода у больных [28]. В нескольких проспективных когортных КИ было показано, что b-блокаторы и диуретики увеличивают риск развития сахарного диабета. Последующие КИ с применением разных классов антигипертензивных средств, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, выявили их неодинаковый эффект на чувствительность к инсулину; кроме того, имеются различия между отдельными препаратами. Инсулинорезистентность является наиболее важным предиктором сахарного диабета, поэтому изучение эффектов антигипертензивной терапии на инсулинорезистентность представляет большой интерес и может использоваться в качестве суррогатной точки в современных КИ [29]. Так, в крупном КИ CPPP проводилось сравнение влияния терапии каптоприлом с традиционной антигипертензивной терапией на сердечно-сосудистую заболеваемость и развитие сахарного диабета.

Результаты показали, что инсулинорезистентность может быть валидной промежуточной конечной точкой [30]. Наиболее валидным методом для оценки инсулинорезистентности рекомендуется гиперинсулиновый изогликемический глюкозный нагрузочный тест [31].

Изучение эндотелиальной дисфункции как главного этиопатогенетического фактора развития сердечно-сосудистых заболеваний в последние годы активно привлекает исследователей. Эндотелиальные клетки сосудов выполняют множество функций. В первую очередь, они содержат мощные вазоактивные вещества (вазодилататоры и вазоконстрикторы), обеспечивающие локальные механизмы регуляции сосудистого тонуса. Эндотелиальная дисфункция ассоциируется со многими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе АГ, атеросклерозом, сахарным диабетом, ночным апноэ и др., и рассматривается в качестве наиболее раннего предиктора кардиоваскулярной заболеваемости и смертности [32]. Несмотря на то, что окончательно причинно-следственная связь между АГ и эндотелиальной дисфункцией не ясна, обозначились фармакологические подходы для коррекции нарушенной функции эндотелия, в том числе антигипертензив ными препаратами. Ряд экспериментальных КИ показал, что антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов АТII, антагонисты кальция, b-блокаторы) восстанавливают эндотелийзависимую релаксацию сосудов, а также влияют на чувствительность к эндотелину [33]. Однако дискутируется вопрос о признании эндотелиальной дисфункции в качестве суррогатной точки в КИ АГ [34], чему способствовали противоречивые данные различных исследований, объясняющиеся методологическими проблемами и гетерогенностью объектов исследования.

Таким образом, к настоящему времени практически определены промежуточные суррогатные конечные точки для оценки антигипертензивной терапии в КИ; в многочисленных исследованиях доказаны их значимость и валидность. Использование их имеет свои преимущества: способствует пониманию механизмов действия различных препаратов, а также сохраняет временные и финансовые ресурсы. Вместе с тем, остаются некоторые нерешенные вопросы, которым посвящены современные и будущие исследования.

Литература
  1. Hansson L. Evaluation of endpoints in hypertension / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 76-80.
  2. Collins R., Peto R., McMahon S. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II. Shortterm reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context / Lancet 1990, v. 335, p. 827-838.
  3. Culter J.A., Psaty B.M., McMahon S., Furberg C.D. Public health issues in the hypertension control: what has been learned from clinical trials./ In: Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., N.Y. Raven Press, 1995, p. 253-270.
  4. Temple R.J. A regulatory authority’s opinion about surrogate endpoints. In: Ed. Nimmo W.S., Tucker G.T. Clinical measurements in drug evaluation. N.Y., J.Wiley, 1995.
  5. Man A.J., Veld T. Surrogate end points in clinical trials / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 120-123.
  6. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial./ Lancet, 1998, v. 351, p. 1755-1762.
  7. Hosie J., Wiklund I. Managing hypertension in general practice: can we do better? / J. Hum. Hypertens. 1995, v. 9, p. 515-518.
  8. Mancia G., Frattola A., Ulian L. et al. Blood pressure other than the one at the clinic./ Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 81-85.
  9. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti8Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy / Circulation 1997, v. 95, p. 1464-1470.
  10. Parati G., Ulian L., Santucciu C. et al. Clinical value of blood pressure variability / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 91-96.
  11. Peter A., Meredith A., Elliott H.L. Evaluation of endpoints in hypertension: blood pressure / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 86-90.
  12. Levy D. Left ventricular hypertrophy. Epidemiological insights from the Framingham heart study / Drugs 1988, v. 35 (suppl. 5), p. 1-5.
  13. Strauer B.E., Schwartzkopff B. Left ventricular hypertrophy and coronary microcirculation in hypertensive heart disease / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 6-12.
  14. Agabiti8Rosei E. Decrease of left ventricular mass is a clinically valuable intermediate end-point of antihypertensive treatment / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 13-15.
  15. Koren M.J., Savaage D.D., Casale P.N. et al. Changes in left ventricular mass predict risk in essential hypertension./ Circulation 1990, v. 82 (suppl. III), p. 29.
  16. Jern S. Assessment of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 16-23.
  17. Dahlof B., Devereux R.B., Faire U. еt al. The losartan intervention for endpoint reduction (LIFE) in hypertension study / Am.J.Hypertens. 1997, v. 10, p. 705-713.
  18. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / Am.Coll.Phys., 1991, v. 114, p. 345-352.
  19. Muissan M.L., Salvetti M., Rixxoni D. еt al. Persistence of left ventricular hypertrophy is a stronger indicator of cardiovascular events than baseline LV mass or systolic performance. A ten years follow-up / J.Hypertens. 1996, v. 14 (suppl. 5), p. s43-s49.
  20. Deverux R.B., Pini R., Aurigemma G.P., Roman M.J. Measurement of left ventricular mass: methodology and expertise / J.Hypertens. 1997, v. 15, p. 801-809.
  21. Epstein M., Parving H., Ruiope L.M. Surrogate endpoints and renal protection: focus on microalbuminuria./ Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 52-57.
  22. Stephenson J.M., Kenny S., Stevens L.K. et al. Proteinuria and mortality in diabetes: the WHO multinational study of vascular disease in diabetes / Diabet.Med. 1995, v. 12, p. 149-155/
  23. Agewall S., Wikstrand J., Ljungman S. et al. Does microalbuminuria predict cardiovascular events in non-diabetic men with treated hypertension? Risk factor international study group / Am.J.Hypertens. 1995, v. 8, p. 337-343.
  24. Zanchetti A. Intermediate endpoints for atherosclerosis in hypertension / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 97-102.
  25. Zanchetti A., Magnani B., Dal Palu C. on behalf of the VHAS investigators: Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of ultrasonographic evaluations./ J. Hypertens. 1997, v. 15 (suppl. 4), p. S91.
  26. Zanchetti A. on behalf of the ELSA investigators. Prevalence of carotid atherosclerosis in hypertension: preliminary baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) / Blood Pressure 1996, v. 5 (suppl. 4), p. 30-35.
  27. A joint editorial statement. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease / Circulation 1999, v. 100, p. 1132-1133.
  28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38 / Br.Med.J., 1998, v. 317, p. 705-713.
  29. Lithell H.O. Insulin resistance as an intermediary endpoint / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl.2), p. 108-112.
  30. The CPPP group. The Captopril prevention project: a prospective intervention trial of angiotensine converting enzime inhibition in the treatment of nypertension / J.Hypertens. 1990, v. 8, p. 985-990.
  31. Fossum E., Hoieggen A., Moan A. et al. Insulin sensitivity relates to other cardiovascular risk factors in young men: validation of some modifications of the hyperinsulinaemic, isoglycaemic glucose clamp technique / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 113-119.
  32. Hedner T., Sun X. Measures of endothelial function as an endpoint in hypertension? / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 58-66.
  33. Panza J.A., Quyyumi A.A., Callahan T.S, Epstein S.E. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension /J.Am.Coll.Cardiol. 1993, v. 21, p. 1145-1151.
  34. Zwieten P.A.V. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation / Blood Pressure 1997, v. 6 (suppl. 2), p. 67-70.

 

Похожие статьи