Оценка медицинской технологии химиотерапии колоректального рака с использованием афлиберцепта

Введение 

Колоректальный рак (КРР) занимает одно из самых первых мест в структуре онкозаболеваемости в странах Европы и США в последние десятилетия. Ежегодно в мире регистрируют около 800 тыс. вновь заболевших с КРР, из них более половины умирает. При этом около 130 тыс. вновь заболевших и 50-60 тыс. смертей в год приходится на США. Наиболее часто КРР наблюдают в возрасте 40-60 лет. Однако рак может возникать и в более молодом возрасте (20-30 лет), причём даже чаще, чем другие формы рака [1, 2]. Примерно у 25% больных уже при первом обращении к врачу обнаруживают отдалённые метастазы (метастатический колоректальный рак (МКРР)), а у половины пациентов они развиваются в дальнейшем [3, 4].

На этом фоне, повсеместно наблюдают повышение частоты встречаемости этого вида злокачественной опухоли. В Российской Федерации (РФ) ежегодно регистрируют 16 и 13 новых случаев рака ободочной кишки и КРР соответственно на каждые 100 тыс. населения. Не может не вызывать настороженности, что на 100 новых больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из них на 1-м году с момента установления диагноза около 40%. Данное обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III-IV стадии) диагностируются у 71,4% больных раком ободочной кишки и у 62,4% в случаях заболевания КРР [5, 6].

Действительно, метастатическая стадия КРР является крайне актуальной медико-экономической проблемой. Прогноз пациентов с МКРР можно приблизительно оценить, используя общепринятую классификацию по Dukes (табл. 1).

Лечение МКРР — сложная медицинская и экономическая проблемы. Учитывая неуклонный рост заболеваемости и высокий уровень смертности от данной опухолевой патологии, поиск и систематизация новых методов оказания полноценной помощи этой тяжёлой категории больных является важнейшей задачей современной клинической онкологии. Долгое время пациенты с подобной распространённостью опухолевого процесса не получали адекватной терапии и ограничивались симптоматическим лечением. С появлением в 60х годах противоопухолевых лекарственных средств (ЛС), впервые стало возможно оказание специфической медицинской помощи больным МКРР [6]. Если химиотерапия 1ой линии в различных режимах показывает неплохие результаты по выживаемости, то выбор терапии во 2ой линии в случае прогрессирования опухолевого процесса остаётся сложной задачей, поэтому данная область лечения МКРР является одной из активно развивающихся. Для осуществления лечения во 2ой линии разрабатываются новые ЛС с отличной от предшественников фармакодинамикой, например, афлиберцепт.

Афлиберцепт — новый препарат, зарегистрированный для применения в РФ в 2014 г., предназначен для лечения МКРР, резистентного к оксалиплатин содержащей химиотерапии или при прогрессии опухоли после её применения, в сочетании с режимом, включающим иринотекан, фторурацил и кальция фолинат (FOLFIRI) [7]. Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGFR (vascular endothelial growth factor) — эндотелиальный фактор роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGFR 1 и рецептора VEGFR 2, соединённых с доменом Fс иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Действуя в качестве «ловушки» лигандов, он предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами, благодаря чему блокирует передачу сигналов, подавляя тем самым пролиферацию эндотелиальных клеток и образование новых сосудов, питающих опухоль [8].

У пациентов с МКРР, получавших оксалипла тинсодержащую химиотерапию (с предшествующим введением бевацизумаба или без него), химиотерапевтическая схема афлиберцепт+FOLFIRI продемонстрировала достоверное увеличение продолжительности жизни в сравнении только с FOLFIRI [9]. Афлиберцепт включён в ряд международных и отечественных рекомендаций по диагностике и лечению МКРР, в режимы химиотерапии 2ой линии, в частности в NCCN (National comprehensive cancer network — Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть) [10] и RUSSCO (Russian society of clinical oncology — Российское общество онкологов химиотерапевтов) [11].

Согласно зарубежным фармакоэкономическим анализам применения афлиберцепта он экономически оправдан для государственного (страхового) возмещения при использовании во 2ой линии химиотерапии МКРР [12, 13]. Нами была проведена оценка медицинских технологий для нескольких вариантов химиотерапии различных онкологических заболеваний. В частности, нами была продемонстрирована экономическая целесообразность применения во 2ой линии химиотерапии МКРР оксалиплатина [14]. Для новых препаратов этой группы, в частности, для афлиберцепта, экономический анализ эффективности в условиях отечественного здравоохранения не проводился. Анализ технологии с применением афлиберцепта (Залтрап®, Санофиавентис, Германия) представляется важным, поскольку его использование в российском здравоохранении для лечения больных МКРР постепенно расширяется.

Цель анализа 

Определить фармакоэкономическую целесообразность применения афлиберцепта во 2ой линии терапии МКРР с позиции государственной системы здравоохранения в условиях РФ на кратко и долгосрочную перспективу.

Методы 

Для клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования» [15] с соблюдением требований, предъявляемых к фармакоэкономическому анализу для включения препаратов в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [16]. Анализ выполнен по следующей схеме:

• определение цели исследования;
• выбор альтернатив;
• выбор методов анализа;
• определение затрат (издержек);
• определение критериев эффективности, выбор исходов;
• анализ медицинской технологии;
• анализ чувствительности;
• формирование выводов и рекомендаций [17-20].

При проведении фармакоэкономического анализа был применён анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis — CEA) с расчётом показателя коэффициента эффективности затрат (cost-effectiveness ratio — CER) [17].

При превышении эффективности и прямых затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим, выполнялся инкрементальный анализ с расчётом соответствующего коэффициента (incremental cost effectiveness ratios — ICER's). Данный анализ проводят для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая смерти и/или 1 года сохранённой жизни (или других показателей).

Результаты были оценены по показателю «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, cost-effectiveness threshold), который рассчитан как трёхкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [18]. В 2014 г. порог составлял 1 341 308 руб.

Характеристика затрат и показателей эффективности 

В перечень затрат включены:

• стоимость лечения основного заболевания (МКРР) — затраты на ЛС 2ой линии;
• стоимость курса лекарственной терапии для коррекции нежелательных явлений (НЯ), вызванных применением ЛС 2ой линии;
• стоимость лабораторных и инструментальных методов исследований, а также госпитализации и амбулаторного лечения;
• стоимость лечения при прогрессировании.

Затраты на лечение были оценены на основании данных «Медлюкс — наличие ЛС в аптеках Москвы» [22], Государственного реестра предельных отпускных цен препаратов перечня ЖНВЛП [20], на основании Программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи [21], Генерального тарифного соглашения на 2015 г. (ГТС) [22] и других источников.

Анализ клинических исследований 

Критерии включения в анализ. В анализ вошли клинические исследования по применению ЛС, используемых в терапии МКРР 2ой линии:

• афлиберцепт (Залтрап®, Санофи, Германия);
• иринотекан (Иринакс®, Сандоз д.д., Словения);
• кальция фолинат (КальциумфолинатЭбеве®, Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия);
• фторурацил (5ФторурацилЭбеве®, Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия).

Критерии исключения из анализа. В анализ не вошли клинические исследования, в которых указанные ЛС использовались в режимах, не соответствующих 2ой линии химиотерапии МКРР.

Ключевые слова поиска: aflibercept, FOLFIRI, metastatic colorectal cancer, costeffectiveness, randomized placebocontrolled trial, мetaanalysis.

В качестве критерия эффективности использовали действенность (efficacy), оцениваемую по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) и метаанализов. Критериями эффективности химиотерапии выбраны:

• общая выживаемость (ОВ);
• время до прогрессирования (ВДП);
• QALY (quality adjusted life of year — количество добавленных лет жизни с поправкой на качество).

Структура моделей

Была использована «модель анализа решений» для клинико-экономической оценки ЛС во 2ой линии терапии МКРР. При построении «модели анализа решений» опирались на рекомендации международного общества фармакоэкономических исследований (ISPOR, 2002 г.) [23]. В основу положено крупное РКИ VELOUR [24, 25], которое, к тому же показало экономическую целесообразность применения афлиберцепта по заявляемым показаниям для системы государственного возмещения на Западе [2627]. С помощью VELOUR определены демографические показатели оцениваемой когорты пациентов и соотношение между стратегиями оказания медицинской помощи. Базовые характеристики пациентов приведены в табл. 2.

Фармакоэкономическая модель анализа решений для двух ветвей была построена таким образом, что в каждой из них проанализированы затраты и эффективность в группе из расчёта 100 пациентов. Затем для каждой из групп рассчитана стоимость лечения одного пациента. Модель начинали с выбора ЛС 2ой линии терапии: афлиберцепт+FOLFIRI или FOLFIRI. Далее считалось, что пациенты «входили» в цикл Маркова, при прогрессировании заболевания терапию 2ой линии «прекращали», при этом допускалось, что пациент продолжал получать медицинскую помощь и лекарственную терапию по основному заболеванию в соответствии с международными рекомендациями. Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход после химиотерапии 2й линии или вследствие прогрессирования заболевания. Длительность цикла — 6 мес., максимальный горизонт моделирования — 30 мес.

Схематическое представление модели «дерева решений» и цикла Маркова для модели пациентов с МКРР приведено на рис. 1.

Дополнительно оценивали вероятность развития тех или иных НЯ оцениваемых стратегий терапии с учётом стоимости оказания медицинской помощи, направленной на их купирование.

Источники данных для математического моделирования

Оценочная модель определяла стоимость болезни, вероятность развития тех или иных событий в различных стратегиях терапии больных с МКРР — частоту эффективного лечения, а также частоту развития осложнений. В табл. 3 суммированы показатели эффективности терапии 2ой линии МКРР при резистентности к оксалиплатинсодержащей ХТ или прогрессировании после её применения.

Расчёт стоимости оказания медицинской помощи по различным стратегиям 

В основе расчётов — данные из нормативов финансовых затрат на единицу объёма медицинской помощи [28] и Генерального тарифного соглашения на 2015 г., действующие в соответствии с Правилами обязательного медицинского страхования [22].

Стоимость лечения основного заболевания МКРР включает в себя затраты на терапию 2ой линии химиотерапевтическими ЛС из оцениваемых стратегий и средние затраты на консультативную и диагностическую медицинскую помощь, а также на сопроводительную терапию и диагностические ЛС [29], срок лечения — 30 дней.

Расчёт стоимости ЛС сравниваемых стратегий 2-ой линии терапии МКРР представлен в табл. 4.

Стоимость лабораторных и инструментальных методов исследований, сопроводительной противорвотной терапии и диагностических ЛС

Расчёт стоимости на консультативную и диагностическую медицинскую помощь и дополнительные ЛС представлены в табл. 5 и 6.

Итоговые затраты на применение оцениваемых стратегий терапии 2-ой линии МКРР

Итоговые затраты на применение оцениваемых стратегий представлены в табл. 7 на расчётный период — месяц.

Стоимость оказания медицинской помощи в случае развития НЯ

Стоимость терапии, направленной на коррекцию НЯ, возникающих на фоне применения ЛС 2-ой линии терапии МКРР складывалась из стоимости ЛС, амбулаторных визитов и госпитализаций в связи с развитием НЯ. При расчете стоимости коррекции НЯ в группах сравнения исходили из того, что в случае развития реакции легкой и средней степени тяжести (<3 степени) необходимо амбулаторное лечение, предусмотренное в ГТС [22] по соответствующей нозологии или клиническому состоянию. НЯ тяжёлой степени (>3 степени) «сопровождались» госпитализацией пациента. При отсутствии достоверных данных о порядке оказания медицинской помощи и длительности госпитализации при осложнениях химиотерапевтического лечения указана средняя длительность госпитализации по сходным КСГ (клинико-статистическая группа) [22]. Затраты на оказание медицинской помощи по каждому случаю тяжёлых НЯ представлены в табл. 8. 

Дополнительные затраты в терминальной стадии заболевания 

Нам не удалось обнаружить Стандарта оказания медицинской помощи в РФ пациентам с терминальной стадией онкологического заболевания. Поэтому для расчёта стоимости паллиативной терапии использовали стоимость 1 койко-дня для хосписа, стоимость которого на 2015 г. составляет 3 116,65 руб. [30], при среднем пребывании пациента 30 дней. Итоговые прогнозные затраты для терминальной стадии составили 93 499,50 руб./пациент.

Результаты 

Основной сценарий. В основном сценарии была оценена стоимость каждой стратегии лечения пациента целевой группы.

Были рассчитаны суммарные прямые затраты при применении сравниваемых стратегий. Расходы на лечение в расчёте на одного пациента включали в себя следующие стоимости:

• лечение основного заболевания (МКРР) — затраты на ЛС 2-ой линии;
• курс лекарственной терапии, направленного на коррекцию НЯ, вызванных применением ЛС 2-ой линии для лечения основного заболевания;
• лабораторные и инструментальные методы исследований, а также госпитализация и амбулаторное лечение;
• стоимость лечения в случае прогрессирования — неэффективности терапии 2ой линии составляла для схемы афлиберцепт+FOLFIRI — 2,426 млн. руб., для FOLFIRI — 2, 391 млн. руб. Для всех стратегий сравнения временной горизонт моделирования составлял 30 мес. На рис. 2 представлены полученные результаты.

Как видно из данных рис. 2, при горизонте моделирования 30 мес. суммарные затраты при использовании режима FOLFIRI были на 42% меньше в расчёте на одного пациента. При этом наибольшая разница возникала вследствие различной стоимости курса ЛС. Вместе с тем, в связи с меньшей эффективностью схемы FOLFIRI в общей структуре затрат доля расходов на лечение вследствие неэффективности 2ой линии химиотерапии была значительно больше (78% от всех затрат), чем при использовании афлиберцепта+FOLFIRI (56%).

По результатам моделирования определяли эффективность. В качестве критериев эффективности рассматривали время до прогрессирования заболевания, общую выживаемость, смертность и QALY (рис. 3).

Стратегия афлиберцепт+FOLFIRI обладала большей эффективностью по сравнению с FOLFIRI по всем рассматриваемым показателям эффективности. Так, при рассмотрении ОВ соответствующий показатель в группе афлиберцепт+FOLFIRI был выше показателя группы FOLFIRI на 12%. При рассмотрении показателя ВДП стратегия использования афлиберцепт+FOLFIRI также показала лучший результат — на 16% выше соответствующего показателя в группе FOLFIRI. 

Графическое представление итогов анализа эффективности затрат для терапии различных стратегий показано на рис. 4-6.

Как следует из данных на рис. 4-6, с точки зрения соотношения затрат и эффективности, стратегия афлиберцепт+FOLFIRI обладала большей эффективностью по сравнению со стратегией FOLFIRI по всем показателям эффективности, но при этом затраты на её применение были также выше.

При оценке эффективности по критерию общая выживаемость показатель CER, характеризующий эффективность затрат на терапию одного пациента для стратегий афлиберцепт+FOLFIRI и FOLFIRI составили, 322 348 руб. и 253 685 руб., соответственно (рис. 7). Различия в показателях эффективности затрат по результатам моделирования были несущественны. Тем не менее, следует учитывать, что эффективность схемы афлиберцепт+ FOLFIRI выше, чем просто FOLFIRI.

Проводили расчёт ICER (табл. 9).

Как видно из данных, представленных в табл. 9, при сравнении со стратегией FOLFIRI использование комбинации афлиберцепт+FOLFIRI влекло за собой рост затрат, но при этом увеличивалась эффективность. При горизонте моделирования 30 мес. прирост затрат составил 1 292 251 руб., при этом прирост эффективности был 1,44 мес. Соответствующий коэффициент ICER составил 897 396 руб., что в 1,5 раза ниже «порога готовности общества платить». 

Такие же результаты получены при расчёте ICER для медианы времени до прогрессирования (табл. 9). При горизонте моделирования 30 мес. прирост затрат составил 1 292 251 руб., при этом прирост эффективности был 1,3 мес. Соответствующий коэффициент ICER составил 994 039 руб., что в 1,35 раза ниже «порога готовности общества платить».

При расчёте ICER для QALY экономического эффекта, подобного для ОВ и ВДП не получено.

Таким образом, можно заключить, что применение комбинации афлиберцепт+FOLFIRI во 2ой линии терапии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком является экономически целесообразным с точки зрения соотношения стоимости и эффективности, по крайне мере, по двум ключевым параметрам.

Анализ чувствительности 

Вероятностный анализ чувствительности выполняли путём многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность и стоимость ЛС. Его результаты подтвердили, что комбинация афлиберцепт+FOLFIRI более эффективна, но при этом более затратна, чем FOLFIRI, что подтверждает выводы, полученные в основном сценарии.

Выводы 

1. Применение афлиберцепта в сочетании со схемой FOLFIRI в качестве терапии 2ой линии МКРР является экономически целесообразным с точки зрения соотношения затрат и эффективности.
2. Применение во 2ой линии терапии МКРР стратегии с использованием афлиберцепта отличалось наилучшим показателями выживаемости и беспрогрессивной выживаемости на протяжении всего горизонта моделирования в течении 30 мес.
3. При использовании схемы FOLFIRI следует учитывать потенциально большие расходы на дальнейшее лечение вследствие неэффективности, чем в таком же случае после неудачи применения афлиберцепт+FOLFIRI.
4. Применение во 2ой линии химиотерапии МКРР стратегии афлиберцепт+FOLFIRI по критериям ОВ и ВДП является более экономически выгодным и эффективным по сравнению со стратегией FOLFIRI.
5. Применение стратегии афлиберцепт+FOLFIRI соответствует критерию «готовности общества платить» и целесообразно для возмещения расходов.

Ограничения исследования

Данные, используемые для показателей эффективности, получены в РКИ и отличаются от условий реальной клинической практики.