Клиническая фармакология Серетида и его место в терапии бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких

Серетид (в США торговая марка Адваир) - новый комбинированный препарат, разработанный компани­ей GlaxoSmithKline в 1999 г. для лечения больных брон­хиальной астмой (БА) и хроническими обструктивны- ми заболеваниями легких (ХОБЛ). Серетид был одоб­рен FDA (US Food Drug Administration) в августе 2000 г. и вскоре зарегистрирован в Российской Федерации.

Компоненты, входящие в состав серетида, приме­няются сравнительно давно: флутиказона пропионат (ФП) с 1993 г., сальметерола ксинафоат (СЛМ) с 1990 г. и прочно вошли в практику терапии БА во всем мире. Однако оказалось, что даже широкое применение ФП и других ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) не обеспечивает полного контроля за течением БА. Например, по данным крупного (включено 2509 пациентов) американского исследования (Asthma in America study) [3] у 36% больных БА ограничена повсед­невная физическая активность, 48% испытывают ограничения при занятиях спортом и физическом труде, четверть опрошенных больных в течение последнего года пропускали работу или учебу из-за обострений БА, необходимость госпитализации или контактов со ско­рой медицинской помощью возникали в течение года у 9 и 23% опрошенных соответственно.

Таблица 1. Оценка пациентами с БА уровня контроля за течением заболевания [3]

Европейские данные исследования AIRE [4] демон­стрируют аналогичную картину: несмотря на широкое применение иГКС около 70% обследуемых еженедель­но отмечают симптомы БА и более 10% в течение года нуждаются в госпитализации. Самооценка больными своего состояния [3] также показывает, что большая часть их не удовлетворена результатами лечения (см. табл. 1). Таким образом, существуют предпосылки для дальнейшей работы по оптимизации лечения больных БА, в рамках которой применение серетида может ока­зать положительное влияние на увеличение качества жизни больных, профилактику ночных симптомов БА и приступов, связанных с физической нагрузкой, од­новременно обеспечивая лучшую приверженность больных к лечению [6].

Настоящий обзор ставит цель представить допол­нительные преимущества, которые обеспечивает при­менение серетида для увеличения степени контроля за течением БА и улучшения качества жизни больных. Кроме того, в последнее время появились данные об эффективности серетида у больных ХОБЛ, которые также освещены в данном обзоре [7]. При выборе ма­териала авторы использовали результаты многоцент­ровых контролируемых исследований, доступных в системе MedLine, выполненных с учетом требований ICH GCP [5].

Теоретические основания для комбинированной терапии иГКС и бета2-адреностимуляторами (Б2АС) длительного действия

Первоначально бета2-агонистам короткого действия (в том числе и неселективным) отводилась центральная роль в лечении БА, так как это заболевание рассмат­ривалось почти исключительно с позиций бронхоспазма. В дальнейшем, с появлением новых знаний о па­тофизиологии данного заболевания, на передний план стала выходить противовоспалительная терапия, и в первую очередь иГКС. Окончательно эта точка зрения закрепилась к началу 1990-х гг. с появлением первого международного руководства по лечению БА — GINA [13, 43]. В указанном документе терапия иГКС полу­чила статус базовой, в то время как Б2АС была отве­дена роль препаратов для купирования симптомов. Место ингаляционных Б2АС длительного действия в нем не было четко определено из-за того, что имев­шиеся исследования не могли дать достаточного ко­личества информации.

Когда к 1995-1997 гг. подобные исследования появи­лись [14], оказалось, что применение Б2АС длительно­го действия позволяет не только предупредить астму физического усилия или ночные симптомы, но и умень­шить дозу иГКС, необходимую для достижения адек­ватного контроля за течением БА [17], что было отра­жено в клинических руководствах нового поколения, изданных в Великобритании в 1997 г. [15] и в Канаде в 1999 г. [16], а также в России. Положительный клини­ческий опыт применения Б2АС длительного действия стимулировал появление новых исследований, ставив­ших целью выявить у этих препаратов противовоспа­лительные эффекты, что значительно расширило наши представления о фармакодинамике данных лекарствен­ных средств [11].

Оказалось, что Б2АС оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки [18], ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приво­дит к уменьшению местной и системной концентрации гистамина у больных с атопией [11]. При этом действие препарата определяется увеличением концентрации цАМФ и рядом других, не опосредованных через бета-адренорецепторы механизмов [19]. Сальметерол умень­шает проницаемость легочных капилляров [20], при­чем в значительно большей степени, чем иГКС [11]. К другим противовоспалительным эффектам Б2АС дли­тельного действия можно отнести снижение продукции цитокинов Т-лимфоцитами [11], ингибирование IgE-зависимого синтеза TNF-a [21] и высвобождения лейкотриена С4 и простагландина D [22]. Сальметерол об­ладает и несколькими неожиданными свойствами, в частности, этот препарат вызывает снижение патогенности P. aeruginosae [23] и протективный эффект в от­ношении H. influenzae [24] в культурах эпителия респи­раторного тракта.

Важно отметить, что противовоспалительные эф­фекты Б2АС длительного действия не могут играть определяющей роли у больных с БА, так как сниже­ние чувствительности бета-адренорецепторов (десенситизация) и уменьшение количе­ства рецепторов в клетках воспаления возникает быстрее, чем в миоцитах бронхов [8]. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов бета2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалитель­ным эффектам развивается достаточно быстро. Од­нако благодаря тому, что иГКС способны увеличи­вать число бета-адренорецепторов, повышая их транс­крипцию in vivo [30], и препятствовать развитию десенситизации [8, 10, 12] и «dow-регуляции in vivo [31], при совместном назначении Б2АС и иГКС, по мнению Barnes P.J. [11], противовоспалительная ак­тивность Б2АС длительного действия может прояв­ляться клинически.

Б2АС и иГКС воздействуют на разные звенья кас­када воспалительных реакций при БА (табл. 2).
 

Таблица 2

Местные бронхолегочные эффекты иГКС и Б2АС у больных БА

Вместе с тем эти препараты способны к взаимодействию на фармакодинамическом уровне. Как уже отмечалось, ГКС увеличивают количество бета2-адренорецепторов [25] и, кроме того, опосредованная Б2АС активация протеинкиназы А приводит к инактивации части ранее активизированных ГКС-рецепторов путем их связывания с фактором транскрипции CREB [11], что теоретичес­ки может привести к снижению эффективности иГКС. C другой стороны, как было установлено в 1999 г., Б2АС способны активизировать ГКС-рецепторы по лиганд-независимому механизму [26].

В исследовании Pang L. еt al. [27] было установле­но, что ГКС и Б2АС могут выступать в качестве си- нергистов, ингибируя синтез IL-8 (в гладкомышечных клетках IL-8 синтезируется под воздействием TNF-a) и эотоксина [28]. Anenden V. et al. в 1998 г. обнаружили другой пример взаимодействия между иГКС и Б2АС: оказалось, что сальметерол in vivo об­легчает апоптоз эозинофилов, индуцированный флу- тиказоном.

Таким образом, комбинированная терапия иГКС и Б2АС длительного действия позволяет усилить бронхо- расширяющее действие последних благодаря устране­нию явлений десенситизации [41]. Кроме того, хотя эти препараты обладают разнонаправленным противовос­палительным действием, они могут выступать и в каче­стве синергистов.

Фармакокинетика серетида

Серетид выпускается в виде порошкового ингаля­тора (мультидиск). Дозы флутиказона и сальметерола в одной ингаляции составляют соответственно 100/50 мкг, 250/50 мкг и 500/50 мкг (последняя форма пока не разрешена Фармакологическим комитетом к примене­нию в России). После ингаляции серетида пиковая си­стемная концентрация сальметерола достигается спус­тя 5 мин (150-200 пг/мл), а период полувыведения со­ставляет 5,5 ч благодаря высокой (96% in vitro) степени связи с белками. От 25 до 60% дозы сальметерола, по­ступившей в системный кровоток, выделяется с мочой. Клиническая эффективность сальметерола не зависит от его концентрации в плазме [32].

Флутиказон (при назначении в виде серетида) об­ладает системной биодоступностью менее 1% при пе- роральном приеме и 18% при ингаляции. Для сравне­ния: легочная биодоступность флутиказона при приме­нении в виде дозированного аэрозоля составляет от 26 до 31%, при назначении через дискхалер — 12-16%; в то время как биодоступность других ингаляционных сте­роидов может оказаться еще выше: будесонид через дискхаллер до 38%, триамцинолон в виде дозирован­ного аэрозоля - от 22 до 39% [33]. Пиковая концентра­ция флутиказона в плазме достигается через 1-2 ч. При многократном приеме (1000 мкг/сут) препарат присут­ствует в плазме в равновесной концентрации на уровне 110 пг/мл. Флутиказон в плазме на 91% связан с белка­ми, период его полувыведения составляет 7,8 ч. Мета­болизм этого препарата происходит в печени при учас­тии цитохрома Р450 2А4.

При сравнении системных концентраций флутика­зона и сальметерола у здоровых добровольцев (n = 14) отсутствовали статистически значимые различия меж­ду серетидом, флутиказоном и комбинацией флутиказон+сальметерол [32] (см. рис. 1). В аналогичном ис­следовании у больных БА (n = 45) не было выявлено различий в плазменной концентрации флутиказона при приеме серетида 500/50 (уровень флутиказона в плазме - 57 пг/мл), флутиказона 500 мкг в сочетании с сальметеролом 50 мкг (73 пг/мл) и только одного флу­тиказона 500 мкг (70 пг/мл) [32].

Теоретически на концентрацию флутиказона в плаз­ме могут влиять индукторы и ингибиторы цитохрома Р450 2А4. Например, при совместном назначении с кетоконазолом (200 мг 1 раз в день) отмечается увеличе­ние концентрации флутиказона в плазме и уменьшает­ся величина AUC для кортизола. Некоторые другие ингибиторы Р450 2А4 (ритонавир) также способны уве­личивать концентрации флутиказона в плазме. Напро­тив, при одновременном назначении эритромицина (333 мг 3 раза в день) концентрация препарата значимо не изменилась [32].

Системные эффекты серетида

В целом ряде исследований не было выявлено раз­личий системных фармакодинамических эффектов сальметерола (влияние на число сердечных сокраще­ний, величину артериального давления, интервал QTc, уровень глюкозы и калия плазмы) в зависимос­ти от того, назначался препарат отдельно или в ком­бинации с флутиказоном. Серетид, в свою очередь, не оказывает дополнительного влияния на уровень кортизола суточной мочи и концентрацию кортизола в плазме при совместном назначении с флутика- зоном [32].

Сальметерол (в концентрации 84 мкг) способен уве­личивать число сердечных сокращений на 3-16 ударов в минуту (для сравнения сальбутамол в дозе 180 мкг увеличивает частоту сердечных сокращений на 4-10 ударов в минуту). При проведении у больных со ста­бильным течением БА, принимающих сальметерол по 50 мкг 2 раза в сутки, холтеровского ЭКГ-мониторирования после приема первой дозы и через 1 месяц лече­ния не было выявлено различий с контрольной груп­пой [32]. Возможно, это связано с тем, что процессы десенситизации Р2-рецепторов в миокарде при посто­янном приеме бета2-агонистов развиваются в несколько раз быстрее, чем в бета2-рецепторах легких [47, 48].

Наиболее существенным неблагоприятным систем­ным эффектом флутиказона является угнетение коры надпочечников. Это явление не наблюдалось при при­еме препарата в суточной дозе 750 мкг и лишь у 9% боль­ных, получавших 1500 мкг флутиказона в сутки [32].

Фармакодинамика и данные клинических исследований.

Низкие дозы: флутиказон 100 мкг / сальметерол 50 мкг.

M. Kavuru еt al. [34] (1999-2000) исследовали эффек­тивность низких доз серетида у 356 больных БА (сред­няя исходная величина ОФВ: составляла 64% должной) в течение 12 нед. Средняя потребность в Б2АС корот­кого действия на момент включения в исследование составляла 3 ингаляции в день, большую часть време­ни (75-87% дней) у больных отмечался один из симп­томов заболевания.

Больные были рандомизированы на группы: 1-я группа — больные, получавшие серетид 100/50 мкг 2 раза в день; 2-я группа — больные, получавшие саль­метерол (серевент) по 50 мкг 2 раза в день; 3-я груп­па — больные, получавшие флутиказон 100 мкг 2 раза в день; 4-я группа — больные, получавшие плацебо.

Рис. 2. Изменение уровня пиковой скорости выдоха (PEF) на фоне лечения (по сравнению с исходной величиной). PEF AM - утренняя величина ПСВ, PEF PM - вечерняя величина ПСВ [34]

Больные, у которых в ходе исследования развива­лось обострение БА, исключались из исследования. Доля исключенных больных в группах, получавших серетид, флутиказон, сальметерол и плацебо, составила соответственно 3, 11, 35 и 49%. У больных, принимав­ших серевент и флутиказон, отмечалось достоверное увеличение пиковой скорости выдоха (ПСВ) за время лечения, величина ПСВ в группах, получавших плацебо или сальметерол, снизилась (рис. 2). Примечатель­но, что степень увеличения ПСВ при приеме серетида (52,5±5,3 и 35,0±4,7) была значимо выше, чем у боль­ных, получавших флутиказон (17,3+4,4 и 18,0+4,6); р<0,025).

При оценке изменения потребности в ингаляциях Б2АС короткого действия оказалось, что все исследуе­мые препараты позволяли уменьшить прием сальбутамола (vs плацебо р<0,013), при этом лучшие результаты (снижение потребности на 1,9+0,26) достигались при применении серетида (vs флутиказон р<0,25; vs саль­метерол р<0,023) (рис. 3). У больных, получавших се­ретид, увеличилось число ночей, в течение которых они не просыпались от симптомов астмы (vs плацебо и vs сальметерол) и самооценка по 6-бальной шкале симп­томов (от 0 до 5) (рис. 4).

Как и следовало ожидать, в первые сутки лечения (рис. 5) серетид и сальметерол не отличались по выра­женности бронхорасширяющего эффекта (р = 0,001 серетид vs плацебо и флутиказон). Однако уже через 7 дней были заметны различия между динамикой ОФВ1 у больных, принимавших серетид и сальметерол или флутиказон (p<0,007).

Рис. 5. Двенадцатичасовая динамика ОФВ1 после приема исследуемых препаратов (С - сальметерол 50 мкг, ФП - флутиказон 100 мкг) в первый день лечения (слева), через 7 дней (средний график) и через 12 недель (справа) [34]

Средние дозы: флутиказон 250 мкг / сальметерол 50 мкг.

О результатах исследования серетида у больных с БА в средних дозах было сообщено в 2000 г. G. Shapiro et al. [35]. В это исследовании принимали участие 349 боль­ных (средний возраст - 38-40 лет). При включении в исследование ежедневная потребность в приеме инга­ляционных бронхолитиков для купирования симпто­мов составляла 3-4 раза в день, средняя величина ПСВ составляла 69% должной величины, а обратимость бронхообструкции - 28-29%.

Больные были рандомизированы на группы: 1-я группа — больные, получавшие серетид 250/50 мкг 2 раза в день; 2-я группа — больные, получавшие саль­метерол по 50 мкг 2 раза в день; 3-я группа — больные, получавшие флутиказон 250 мкг 2 раза в день; 4-я груп­па — больные, получавшие плацебо. Лечение продол­жалось 12 нед.

Больные, у которых в ходе исследования развива­лось обострение БА, исключались из исследования. Доля исключенных больных в группах, получавших се­ретид, флутиказон, сальметерол и плацебо, составила соответственно 4, 22, 38 и 62%.

У больных, принимавших серевент и флутиказон, отмечалось достоверное увеличение пиковой скорости выдоха (ПСВ) за время лечения, величина ПСВ в груп­пе больных, получавших сальметерол, достоверно не изменилась по сравнению с плацебо (рис. 6). При этом увеличение ПСВ при приеме серетида (на 53,5+5,6%) было в три раза более высокой, чем при лечении флутиказоном (15,2+4,6; р<0,015).

В этом исследовании только при применении серетида и фликсотида у больных отмечалось уменьшение потребности в ингаляциях бронхолитиков (рис. 7) и числа симптомов в ночные часы (рис. 8), причем в обо­их случаях эффективность серетида достоверно превос­ходила эффективность флутиказона.

Высокие дозы: флутиказон 500 мкг / сальметерол 50 мкг Высокие дозы серетида оценивались в исследовании М. Aubier et al. 1999 [36]. Исследование проводилось у больных с тяжелым течением БА, получавших ранее флутиказон (750-1000 мкг/сут), будесонид (1500-200 мкг/сут) или беклометазон (1260-1680 мкг/сут). Сред­няя величина ОФВ: при включении больных в иссле­дование составляла 73% должной величины.

Продолжительность этого исследования составила 28 нед, в течение которых 503 пациента, рандомизиро­ванные на три группы, принимали: 1-я группа - сере­тид 500/50 мкг 2 раза в день; 2-я группа - флутиказон 500 мкг + салметерол по 50 мкг — 2 раза в день; 3-я груп­па - флутиказон 500 мкг 2 раза в день.

Больные, у которых в ходе исследования развивалось обострение БА, исключались из исследования. Доля ис­ключенных больных в группах, получавших серетид, флутиказон в сочетании с сальметеролом и только один флутиказон составила соответственно 19, 16 и 25%. В ходе этого исследования не было выявлено различий между назначением серетида и комбинации флутиказо- на с сальметеролом. В целом комбинированная терапия превосходила терапию флутиказоном по целому ряду показателей: увеличение ПСВ (p<0,001), улучшение са­мооценки по шкале симптомов, уменьшение частоты ночных симптомов и потребность в сальбутамоле.

Серетид в сравнении с комбинированной терапией

Таблица 3.

флутиказоном и монтелукастом

В сравнительном исследовании серетида (100/50 мкг 2 раза в день) и флутиказона (100 мкг 2 раза в день) в комбинации с монтелукастом (10 мг/сут) принимали участие 447 пациентов, у которых, несмотря на прием низких доз иГКС, не удавалось достичь адекватного контроля за течением БА [37]. Исходно средняя исход­ная величина ПСВ составляла 70%, а средняя потреб­ность в Б2АС короткого действия на момент включе­ния в исследование - 3,7 ингаляции в день.

Улучшение состояния отмечалась в обеих лечебных группах, однако и по степени увеличения ПСВ и ОФВр и по степени уменьшения потребности в ингаляцион­ных бронхолитиках серетид оказался более эффектив­ным (табл. 3).

Применение средних и высоких доз иГКС в сочетании с сальметеролом по сравнению с дальнейшем увеличением доз иГКС

В последнее время появились основания для зак­лючения о том, что комбинированная терапия иГКС и сальметеролом (в том числе назначение серевента [37, 40]) более оправдана при отсутствии полного контроля за БА, чем дальнейшее увеличение доз иГКС [15, 16, 38]. В частности, в пользу данного по­ложения свидетельствуют результаты мета-анализа S. Shrewsbury et al., опубликованного в 2000 г. [17]. Для него было выбрано 9 рандомизированных исследо­ваний сальметерола в параллельных группах (из 2055) продолжительностью >12 нед, отвечавших критери­ям качества. Общее число больных, включенных в эти исследования, составило 3685, все пациенты получа­ли иГКС более 12 лет.

У пациентов, принимавших сальметерол (по срав­нению с пациентами, у которых были увеличены дозы иГКС), величина утреннего значения ПСВ через 3 мес лечения была достоверно выше (р < 0,001), а раз­личия между приростом ПСВ в этих группах соста­вили 22.4 л/мин (95% доверительный интервал от 15,0 до 30,0). Спустя 6 мес различия в уровне ПСВ состав­ляли 27,7 л/мин (95% доверительный интервал - от 19,0 до 36,4; р< 0,001). Величина ОФВ1 также была выше в группе, получавшей сальметерол - на 0,10 л через 3 мес. (от 0,04 до 0,16, р < 0,001) и на 0,08 л че­рез 6 мес (от 0,02 до 0,14, р < 0,01).

Среднее число ночей, в течение которых отсутство­вали симптомы БА, в группе получавшей салметерол, была выше на 12% (через 3 мес) и на 15 % (через 6 мес); р<0,001. Существенно (на 16-19%) отличалось и число дней, в течение которых не требовалось проведения дополнительных ингаляций сальбутамола (р < 0,001).

Больные, получавшие сальметерол, отмечали обо­стрения БА не чаще, чем больные, у которых были уве­личены дозы иГКС (разница между группами составила 2,73 % (от 0,43 % до 5,04%; р = 0,02), в том числе тяжелые обострения на 2,42 % (р = 0,03).

Таким образом, применение сальметерола в сочета­нии со средними и высокими дозами иГКС позволяет улучшить контроль над симптомами БА и не вызывает увеличение частоты обострений по сравнению с назна­чением более высоких доз иГКС.

Применение серетида при ХОБЛ

Эффективность иГКС при лечении ХОБЛ до сих пор является предметом дискуссий. По-видимому, преиму­щества терапии иГКС распространяются только на часть популяции больных и/или носят кратковремен­ный (1-1,5 года) характер [45]. В то же время эффек­тивность Б2АС длительного действия у больных ХОБЛ представляется доказанной, и эти средства рекомендо­ваны международными руководствами по клинической практике — GOLD [46].

Первое крупное исследование серетида в дозе 500/50 мкг 2 раза в день (vs плацебо, флутиказон (фликсотид) 500 мкг 2 раза в день и сальметерол 50 мкг 2 раза в день) - TRISTAN было завершено в 2001 г. [7]. В исследование было включено 1465 больных (средний возраст - 62,7­63,5 лет; 70-75% - мужчины) с диагнозом ХОБЛ, отсут­ствием обратимости бронхообструкции и исходным уровнем ОФВ: от 25 до 70% должного (в среднем 44,2­45,0%). Продолжительность терапии составила 52 нед.

Уже через 2 недели у больных, получавших серетид, был отмечен прирост уровня ОФВ: (vs плацебо p<0,001), который сохранялся весь период лечения. У больных, получавших сальметерол и фликсотид, было отмечено примерно одинаковое и статистически значимое увели­чение уровня ОФВр однако менее выраженное, чем при лечении серетидом (рис. 9). Аналогичная тенденция была выявлена при исследовании динамики ПСВ.

Таблица 4. Частота НЛР (%) при приеме серетида (100/50 и 250/50) vs плацебо [34, 35]

За период исследования часть больных выбыла из исследования из-за нежелательных эффектов, неэффек­тивности терапии или смерти. Следует отметить, что, минимальное число умерших (1%) было в группах боль­ных, получавших серевент и его компоненты по сравне­нию с больными, получавшими плацебо (3%). Сниже­ние риска тяжелых обострений ХОБЛ, требующих при­менения пероральных ГКС (vs плацебо), отмечено во всех лечебных группах, однако у пациентов, принимав­ших серетид, этот показатель был максимальным (39%; р<0,001) по сравнению с сальметеролом (29%) и флутиказоном (34%). Число дней, в течение которых больным не требовалось применять Б2АС короткого действия, также значительно отличалось у пациентов, получавших серетид (14% общего времени лечения), флутиказон (2%; vs серетид р = 0,001), сальметерол (2%; vs серетид р = 0,004) и плацебо (0%; vs серетид р<0,001). В целом, при­менение серетида привело к значительно более выражен­ному улучшению бронхиальной проходимости (по срав­нению с компонентами этого препарата, назначаемыми отдельно). Кроме того, серетид имел преимущества по влиянию на самочувствие больных и выраженность сим­птомов. По предупреждению тяжелых обострений ХОБЛ серетид не отличался от флутиказона.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и некоторые ограничения при использовании серетида

К наиболее частым НЛР, зарегистрированным в ходе клинических исследований серетида (табл. 4), следует отнести увеличение риска респираторных ин­фекций, кандидоза полости рта, дисфонию и голов­ную боль [34, 35]. Интенсивность этих явлений, как правило, не высока [39].

Эквивалентные дозы иГКС и серетида [32]

Таблица 5                                                                                                       

Рис. 10.

Место серетида при ступенчатом подходе [2] к лечению БА [32]

Основными ограничениями для применения сере­тида являются [32]: тяжелое, угрожающее жизни обо­стрение бронхиальной астмы, гиперчувствительность к компонентам препарата. Не следует назначать серетид больным, у которых в анамнезе имели место интуба­ция, угрожающие жизни эпизоды бронхообструкции, частые госпитализации. Применение серетида несколь­ко ограничено у больных с ГКС-резистентной БА [19]. Не рекомендуется принимать серетид больным с пара­доксальным бронхоспазмом и ларингоспазмом, так как после приема сальметерола, хотя и очень редко, отме­чалась парадоксальная бронхоспатическая реакция [42]. Не назначают серетид лицам с иммунодефицитом.

С осторожностью серетид рекомендуют больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, аритмии).

Серетид не назначают для купирования симптомов БА, в этом случае более предпочтительны Б2АС корот­кого действия. Прием Б2АС короткого действия на фоне лечения серетидом должен быть продолжен в от­личие от Б2АС длительного действия, применение ко­торых категорически противопоказано.

При необходимости увеличить у больного, прини­мающего серетид, дозу иГКС, не следует увеличивать кратность применения серетида, так как при этом доза сальметерола будет превышать необходимую. В этом случае лучше назначить больному серетид с более вы­соким содержанием флутиказона или дополнительно назначить флутиказон [44].

Системные концентрации флутиказона при его при­еме через мультидиск почти в 2 раза меньше, чем при назначении в виде аэрозоля. Теоретически это может увеличивать риск развития надпочечниковой недоста­точности у больных при переходе от лечения систем­ными ГКС к приему серетида [32].

Режим дозирования

При назначении серетида больным, ранее получав­шим другие иГКС, можно ориентироваться на эквива­лентные дозы серетида и некоторых иГКС, представ­ленных в табл. 5 [32].

Заключение.

Имеющиеся данные клинических ис­следований показали, что серетид при лечении БА и ХОБЛ оказался эффективнее, чем его компоненты, назначаемые по отдельности. Были представлены до­казательства того, что у больных БА, не достигших полного контроля над заболеванием, комбинирован­ная терапия иГКС в сочетании с сальметеролом ока­залась наиболее эффективна, как и дальнейшее уве­личение дозы иГКС. Таким образом, применение серетида позволяет снизить у больных БА дозы иГКС или достичь контроля за течением заболевания, не прибегая к дальнейшему увеличению дозы иГКС (рис. 10) [15, 16].

Серетид оказался первым комбинированным пре­паратом (иГКС+Б2АС длительного действия), эффек­тивность которого доказана при лечении ХОБЛ [7].

Серетид имеет преимущества в плане повышения приверженности больных к лечению и представляется достаточно безопасным препаратом.