Возможность применения препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма»

Введение

Лекарственный препарат Галавит (Galavit) не имеет международного непатентованного наименования (МНН) или присвоенного кода анатомо-терапевтической классификации ВОЗ. Химическое наименование — аминодигидрофталазиндион натрия (аminodihydrophthalasindionum sodium) [1].

В инструкции (Р N000088/02, 2011) приведены следующие основные характеристики механизма действия [1] препарата «способность воздействовать на функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток», «нормализация антителообразования», «ингибирование (...) избыточного синтеза провоспалительных цитокинов», «снижение уровня аутоагрессии», «повышение неспецифической резистентности организма». Раздел показаний для внутримышечной формы включает заболевания нервной, пищеварительной, урогенитальной систем, вирусные и бактериальные инфекции различных

локализаций, хирургические инфекции, абстинентные и астенические состояния, кроме того «повышение физической работоспособности». Также указано следующее показание: «профилактика гриппа и острых респираторных инфекций» [1]. С учётом наличия в инструкции препарата указаний на «ингибирование (...) избыточного синтеза провоспалительных цитокинов» обсуждается предположительная эффективность при «цитокиновом шторме» при COVID-19.

Возможность применения при COVID-19.
Возможная эффективность при цитокиновом шторме

Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [2]. Установлено, что при COVID-19 также происходит лимфогистиоцитолиз, что ведёт к цитокиному шторму, впоследствии — к полиорганной недостаточности [3]. В 50 % случаев при этом развивается острый респираторный дистресс-синдром [3]. В доклинических исследованиях препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, при экспериментальном атеросклерозе было выявлено увеличение уровня цитокинов IL 1β, IFN-γ и IL-10 в сыворотке крови крыс (10 крыс в группе приёма препарата сравнивались другими группами) с гиперлилипидемией и артериальной гипертензией [4]. На животных моделях (10 крыс в группе приёма препарата сравнивались другими группами) распространённого перитонита показано, что препарат, содержащий аминодигидрофталазиндион натрия, способствует снижению уровня ИЛ-6 начиная с 5 суток при внутримышечном введении 1 раз в день в течение 10 суток [5].

Анализ клинических исследований, клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

На 27 апреля 2020 года, на ресурсах https://clinicaltrials.gov, https://apps.who.int/trialsearch/ и https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search по препарату, содержащему аминодигидрофталазиндион натрия, не зарегистрировано ни одного запланированного клинического исследования.

Не обнаружено каких-либо упоминаний на предмет включения препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, в схемы лечения COVID-19 в клинических руководствах и протоколах ведения пациентов в различных странах мира. Методические рекомендации МЗ РФ по профилактике и лечению COVID-19 (6-й пересмотр) также не содержат упоминания препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия.

При анализе литературы обнаружены репринты 5 исследований, которые включали оценку IL-1 и IL-6 на фоне применения препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия [6][7][8][9][10]. Во всех найденных исследованиях отсутствовала группа плацебо, число пациентов было ограниченным. Исследование влияния препарата на цитокиновый профиль проводились в том числе при рассеянном склерозе (по 10 пациентов в группе приёма препарата и контрольной группе) — было показано снижение выработки IL-4, IL-10, TNF [11], тяжёлой ХОБЛ (по 24 и 22 пациента в основной и контрольной группе) — было показано снижение выработки TNF-α, IL-1β, IL-6 [12], и при других состояниях.

При анализе литературы было обнаружено 2 исследования по применению препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, при ОРВИ и гриппе. В исследовании по комплексной терапии гриппа [13] 45 человек были рандомизированы в две группы (20 и 25 человек). Обе группы получали симптоматическую терапию, а экспериментальная группа дополнительно получала препарат, содержащий аминодигидрофталазиндион натрия. В исследование включались пациенты с лёгкой и средней тяжестью заболевания на ранних сроках болезни (до 5-го дня заболевания). В исследовании контролировали различные показатели (общий анализ крови, симптомы), динамика IL-1 и IL-6 не оценивалась. Второе исследование [14] — изучение профилактического влияние препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, при ОРВИ и гриппе. Исследование носило характер эпидемиологического наблюдения, применяли препарат, содержащий аминодигидрофталазиндион натрия, на фоне вакцинации против гриппа. В данном исследовании не оценивали IL-1 и IL-6.

В базе научных публикаций MEDLINE касательно препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, найдено 23 публикации. Из них 1 исследование расценивается как рандомизированное контролируемое. В данном исследовании [15] изучали эффективность терапии хронического рецидивирующего бактериального цистита в сочетании с препаратом, содержащим аминодигидрофталазиндион натрия. Пациенты были рандомизированы на 2 группы по 30 пациентов. В контрольной группе проводилась стандартная антибактериальная терапия. В группе лечения пациенты получали препарат, содержащий аминодигидрофталазиндион натрия, в сочетании со стандартной терапией. Согласно публикации, было достигнуто уменьшение боли, урежение мочеиспускания, в группе пациентов, получавших препарат, содержащий аминодигидрофталазиндион натрия, было отмечено более выраженное снижение уровня IL-1, IL-6, TNF-α и CRP. В течение 3 месяцев наблюдения в контрольной группе было 2 рецидива, в группе лечения не было рецидивов (10 %). Данное исследование было проведено на базе одного центра, «ослепления» не проводилось.

Оценка безопасности

При анализе информации по безопасности препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, была найдена следующая информация. В 2001 году рабочая группа Швейцарской лиги против рака оценила препарат, содержащий аминодигидрофталазиндион натрия, на предмет использования в онкологии и высказалась об отсутствии оснований к его применению, а также обратила внимание на «сходство действующего вещества препарата с люминолом, который имеет аллергогенный потенциал и, согласно швейцарскому законодательству, должен утилизироваться как токсичная субстанция» [16]. В инструкции препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, в разделе «Возможные побочные действия при применении лекарственного препарата» указано: «в редких случаях возможны аллергические реакции» [1]. Публикаций по токсикологическому исследованию аминодигидрофталазиндиона натрия найти не удалось. Были найдены публикации по токсикологическому исследованию люминола, схожего по химическому строению с аминодигидрофталазиндионом натрия. Пероральная доза LD50 люминола у крыс составляет >500 мг/кг [17]. На животных моделях наблюдались следующие нежелательные побочные реакции: усиление диуреза и натрийуреза и снижение артериального давления у собак после однократного внутривенного введения дозы 2,5 мг [17]. В дозах 250—1000 мкМ люминола значительно увеличивает частоту кроссинговера (во время S-фазы и в присутствии бромодезоксиуридина) в культуре клеток китайского хомячка V79 in vitro [17], что может говорить о потенциальной мутагенности и канцерогенности люминола при проведении исследований на животной модели.

Заключение

1. Нет данных о клинической эффективности препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, при «цитокиновом шторме», в т. ч. у больных с COVID-19. Не найдены протоколы запланированных или проводимых в настоящее время клинических исследований препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия при COVID-19.
2. Применение препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, в лечении COVID-19 возможно в рамках клинических исследований в соответствии с действующими нормативными документами и этическими нормами.

Материал подготовлен: 28.04.2020 г.