Влияние приверженности фармакотерапии на риск сердечно-сосудистых событий у амбулаторных больных стабильной ишемической болезнью сердца: результаты двухлетнего наблюдения

Введение / Introduction

Добившись определённых успехов в области соблюдения врачами основных положений клинических рекомендаций по лечению ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3], с одной стороны, и имея неутешительные статистические данные по смертности от этого заболевания — с другой, мировая медицинская общественность стала уделять пристальное внимание проблеме приверженности кардиологических больных назначаемой фармакотерапии, охарактеризовав её как «пандемия неприверженности» лечению сердечно-сосудистыми лекарственными препаратами (ЛП) в современной клинической практике [4].

Ряд крупных зарубежных работ свидетельствует о том, что адекватная приверженность фармакотерапии, направленной на профилактику осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в целом составляет около 40–50% [5–7], и 43–72% [8–10] — среди больных ИБС в частности. В российской клинической практике выявлены сопоставимые результаты — 40,8–54,6% в отношении пациентов с ИБС [11–14]. Иностранными авторами [15–18] также было установлено, что больные ИБС, которые не привержены назначенному лечению, имеют гораздо более высокий риск развития сердечно-сосудистых событий (ССС) в сравнении с приверженными пациентами.

Важно отметить, что в нашей стране практически отсутствуют исследования, оценивающие влияние приверженности фармакотерапии на риск развития неблагоприятных исходов у больных стабильной ИБС, особенно в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения, где происходит основное лечение данного контингента пациентов.

Таким образом, целью исследования стала оценка влияния приверженности фармакотерапии на развитие неблагоприятных клинических исходов у амбулаторных больных стабильной ИБС.

Материал и методы исследования / Material and methods of research

Настоящее фармакоэпидемиологическое проспективное наблюдательное когортное исследование было проведено на базе амбулаторно-поликлинического медицинского учреждения г. Москвы с сентября 2019 по декабрь 2021 г. Исследование было одобрено Комитетом по этике Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов». Главным объектом исследования являлась «Электронная медицинская карта» (ЭМК) пациента, размещённая на платформе Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС). Для участия в исследовании пациенты должны были отвечать следующим критериям включения: возраст старше 18 лет; диагноз ИБС, подтверждённый результатами нагрузочной пробы или данными коронарографии, либо наличие в анамнезе перенесённого инфаркта миокарда (ИМ) или реваскуляризации миокарда; согласие пройти опрос для оценки приверженности назначенной фармакотерапии. Критериями невключения стали: тяжёлое нестабильное состояние; прогноз жизни ≤ 6 месяцев; участие в других клинических исследованиях. Регистрировались социально-демографические и анамнестические данные, назначенная медикаментозная терапия ИБС, а также данные по вызовам скорой медицинской помощи, госпитализациям и ССС в ходе периода наблюдения, который составил 24 месяца.

Приверженность фармакотерапии оценивалась с помощью валидизированной 8-вопросной шкалы Мориски (8-item Morisky Medication Adherence Scale — MMAS-8) [18]. Респонденты, набравшие 8 баллов, считались высоко приверженными фармакотерапии, 6–7 баллов — средне приверженными, менее 6 баллов — низко приверженными. При этом нами применялось дихотомическое деление пациентов по степени приверженности: было введено понятие «удовлетворительной» приверженности, объединяющее высокую и среднюю степени (6 и более баллов).

Опрос пациентов с целью оценки их приверженности фармакотерапии проводился спустя 3±1 месяц с момента назначения (или корректировки) лечения основного заболевания, выполненного на визите врача-кардиолога поликлиники (дата включения в исследование). Указанный срок опроса был выбран на основании данных литературы, согласно которым приверженность пациентов, перенёсших острое коронарное событие (ОКС), имела тенденцию к снижению через 3–6 месяцев с момента выписки из стационара [19, 20], а также через 2–3 месяца после посещения лечащего врача [10]. Для оценки влияния приверженности фармакотерапии на развитие неблагоприятных клинических исходов в изучаемой выборке пациентов использовался анализ выживаемости. Основной конечной точкой было принято понятие комбинированного сердечно-сосудистого события (КССС), введённое нами по аналогии с часто используемым подходом в исследованиях, когда в качестве комбинированной конечной точки используется MACE (major adverse cardiovascular events — основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события). В КССС вошли следующие индивидуальные компоненты: смерть по любой причине, острый ИМ, нестабильная стенокардия, реваскуляризация миокарда, острая сердечная недостаточность или декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН). На основании данных о времени до наступления события были построены кривые Каплана — Мейера. Соответственно оценивалась и подвергалась сравнительному анализу кумулятивная вероятность возникновения КССС у пациентов с разной степенью приверженности фармакотерапии за 24-месячный период наблюдения.

Для того чтобы нивелировать возможную неоднородность выборки пациентов по анамнезу основных ССС, использовалась дополнительная переменная, отражающая разную степень риска возникновения неблагоприятных исходов в периоде наблюдения с позиций анамнестических данных [21]. Данная переменная была обозначена как «анамнез по ССС» и имела следующие значения: событие в анамнезе в течение 1 года до включения в исследование, событие в анамнезе более 1 года до включения в исследование или отсутствие события в анамнезе. Учитывались все перечисленные выше события, включённые в качестве компонентов в понятие КССС.

Статистическая обработка данных была выполнена с помощью IBM SPSS Statistics 16.0 и языка программирования R версии 4.0.3. Количественные переменные описывались следующими параметрами: среднее (M), стандартное отклонение (SD), медиана (Mе) и интерквартильный размах (IQR). Качественные — описывались абсолютной и относительной (в процентах) частотой принятия каждого из возможных значений. Достоверность отличий между группами проверялась с использованием стандартных статистических критериев: для количественных данных — t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна — Уитни (с учётом типа распределения параметра), для качественных — χ2 Пирсона. Для сравнения кривых Каплана — Мейера разных групп применялся логарифмический ранговый критерий. Для оценки риска наступления КССС использовался метод регрессии пропорциональных рисков Кокса. Проверка пропорциональности рисков выполнялась графическим методом. Уровень значимости для всех используемых статистических критериев — p<0,05.

Результаты исследования / Research results

В исследование был включён 281 пациент со стабильной ИБС. В табл. 1 представлена общая характеристика выборки по демографическим и анамнестическим параметрам, а также профилю фармакотерапии основного заболевания.

На основании оценки приверженности фармакотерапии в изучаемой когорте пациентов было установлено, что 26,0% больных имели низкую степень приверженности (менее 6 баллов по шкале Мориски). Соответственно удовлетворительная (высокая и средняя) степень (6 и более баллов по шкале Мориски) — выявлена у 74,0% пациентов.

Сравнение удовлетворительно приверженных больных с низко приверженными по всем параметрам (демография, анамнез, фармакотерапия) показало, что данные группы пациентов отличались только по наличию ИМ в анамнезе (табл. 1), а в остальном были полностью сопоставимы.

Переходя к основным результатам исследования, следует отметить, что в общей сложности за период наблюдения КССС были зарегистрированы у 115 пациентов (40,9%). При этом среди низко приверженных — выявлено 46,6% пациентов с КССС, а среди удовлетворительно приверженных — 38,9%. В свою очередь, время до наступления события было меньше в группе пациентов с низкой степенью приверженности по сравнению с имевшими удовлетворительную — медиана 24,2 (IQR 7,5–29,2) против медианы 27,9 (IQR 17,4–34,5) месяца.

Соответственно для оценки кумулятивной вероятности («скорости») наступления КССС у пациентов с разной степенью приверженности фармакотерапии были построены кривые Каплана — Мейера (рис.). Вероятность наступления КССС оказалась выше в группе низко приверженных пациентов в сравнении с удовлетворительно приверженными (p=0,032).

Также мы провели повторный анализ с введением в качестве ковариаты переменной «анамнез по ССС». Стоить отметить, что в изучаемой выборке больных ИБС 112 пациентов имели в анамнезе событие в течение 1 года до включения в исследование, 89 — событие более 1 года до включения, 80 — не имели событий в анамнезе. С учётом корректировки по данной переменной пациенты с удовлетворительной степенью приверженности фармакотерапии по-прежнему имели лучшую «выживаемость» за 24-месячный период наблюдения (p=0,033).

Далее была выполнена оценка влияния приверженности фармакотерапии амбулаторных больных ИБС на риск возникновения ССС с помощью регрессии Кокса. Так, в табл. 2 представлена многофакторная модель, в которую в качестве основной независимой переменной введена удовлетворительная приверженность пациента, а также в качестве ковариат — наличие у пациента более высокого риска развития ССС за счёт соответствующего анамнеза. Анализ продемонстрировал, что при удовлетворительной степени приверженности риск возникновения КССС снижался на 37% (p=0,025). При этом такой выраженный «протективный» эффект приверженности не зависел от анамнеза в отношении ССС.

С учётом выявленного отличия по перенесённым ИМ при сравнении групп пациентов с разной степенью приверженности дополнительно была построена многофакторная модель (табл. 3), где в качестве ковариаты введена переменная «количество ИМ в анамнезе». Вполне ожидаемо, что данный параметр показал статистическую значимость в отношении повышения риска КССС: каждый (очередной) перенесённый инфаркт увеличивал риск на 28% (p=0,046), однако при удовлетворительной приверженности пациента фармакотерапии риск возникновения КССС достоверно снижался почти на 40%, то есть более высокая приверженность лечению значимо снижала риск развития у больного ИБС сердечно-сосудистого события в независимости от анамнеза по ИМ.

Обсуждение / Discussion

Каков вклад хорошей приверженности лечению в повышение «выживаемости» у пациентов с ИБС? Действительно ли неприверженность фармакотерапии является серьёзным препятствием к получению больными полной терапевтической выгоды от назначаемых специалистами лекарственных препаратов? В настоящем исследовании мы попытались получить ответы на данные вопросы.

Разумеется, важным условием успеха в лечении ИБС является достаточная степень соблюдения врачами основных положений клинических рекомендаций в части медикаментозной терапии заболевания. В изученной нами выборке амбулаторных больных ИБС в целом продемонстрировано достижение приемлемого уровня фармакологического лечения с высокими показателями частоты назначения лекарственных средств, улучшающих прогноз (в частности, статины — 88%, антиагреганты — 75%, антикоагулянты — 31%, бета-адреноблокаторы — 79%). При этом низкая приверженность фармакотерапии была выявлена у 26% наших пациентов, что в очередной раз подтвердило необходимость оценки влияния данного явления на риск сердечно-сосудистых событий (ССС).

По результатам нашего исследования, в условиях 24-месячного амбулаторно-поликлинического наблюдения больные стабильной ИБС с удовлетворительной приверженностью имели более низкий риск развития комбинированного сердечно-сосудистого события по сравнению с низко приверженными пациентами — ОР 0,63 (95% ДИ 0,42–0,94; р=0,025).

Представлялось интересным сравнить полученные данные с результатами работ других авторов. Подобные исследования активно проводятся в Европе, США и Китае. Так, недавний метаанализ Liping Du et al., охвативший данные по 106 тыс. пациентов c ИБС из разных стран, показал, что хорошая приверженность медикаментозным мерам вторичной профилактики была ассоциирована со снижением риска смерти (ОР 0,56; 95% ДИ 0,45–0,69) и госпитализации по причине ССС (ОР 0,61; 95% ДИ 0,45–0,82) [16].

Другой метаанализ (около 200 тыс. пациентов с ИБС) китайских учёных продемонстрировал значимое снижение частоты ССС (OШ=0,68; 95% ДИ 0,58–0,80; p<0,001) у больных, имевших хорошую (более 80% по методу подсчёта рецептов) приверженность статинотерапии [22].

Крупное исследование, также подтверждающее, что приверженность длительному приёму основных групп ЛП, улучшающих прогноз, снижает риск развития неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС, было проведено европейскими и американскими исследователями. Авторы показали, что в когорте больных, перенёсших ИМ, риск MACE был ниже у приверженных пациентов по сравнению с неприверженными (ОР 0,73; p<0,0004). Ещё более убедительные данные были получены в когорте больных без ИМ в анамнезе (ОР 0,56; p<0,0001) [15].

Также очень показательны результаты исследования IMPACT, в рамках которого изучалось влияние приверженности препаратам вторичной профилактики на риск возникновения MACE у пациентов, перенёсших ОКС. Было включено 7152 пациента, из которых 79,6% оказались приверженными фармакотерапии (≥ 75% по методу подсчёта рецептов). Соответственно приверженные больные имели более низкий риск развития комбинированного сердечно-сосудистого события по сравнению с неприверженными — ОР 0,80 (95% ДИ 0,73–0,88) [23].

Таким образом, исходя из полученных нами результатов, которые оказались во многом сопоставимы с данными зарубежных коллег, можно сделать вывод о том, что в нашей стране проблема недостаточной приверженности пациентов с ИБС фармакотерапии также остаётся нерешённой и является существенной причиной неэффективности проводимого лечения, приводящей к развитию неблагоприятных исходов. Следовательно, можно с уверенностью утверждать, что в настоящее время достаточно остро назрела необходимость внедрения рутинных мер контроля приверженности фармакотерапии у пациентов со стабильной формой ИБС в амбулаторно-поликлинических условиях, что может способствовать увеличению выживаемости данной группы пациентов при условии непрестанной работы с неприверженными больными. Первые шаги в данном направлении нами были предприняты при проведении пилотного исследования по влиянию программы «Фармацевтическая опека» на приверженность фармакотерапии амбулаторных больных стабильной ИБС [24].

Ограничения исследования / Limitations of the study

В качестве объекта были выбраны пациенты только одного амбулаторно-поликлинического учреждения. Полученные результаты следует подтвердить в дальнейшем на большей выборке больных ИБС.

Заключение / Conclusion

По результатам исследования установлено, что амбулаторные пациенты со стабильной ИБС с удовлетворительной степенью приверженности фармакотерапии имели более низкий риск (ОР 0,63; 95% ДИ 0,42–0,94; р=0,025) наступления комбинированного сердечно-сосудистого события (смерти по любой причине, острого ИМ, нестабильной стенокардии, реваскуляризации миокарда, острой сердечной недостаточности или декомпенсации ХСН) по сравнению с низко приверженными пациентами за 24-месячный период наблюдения.

Проведённое исследование продемонстрировало необходимость разработки мер по контролю приверженности лечению больных ИБС в поликлинических условиях для оптимизации фармакотерапии и снижения риска развития неблагоприятных клинических исходов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной публикации.

Conflict of interest. All authors declare that there is no conflict of interest in relation to this publication.

Участие авторов. Фитилёв С.Б. — разработка концепции работы, финальное утверждение рукописи; Возжаев А.В. — разработка плана работы, анализ литературных данных, написание текста рукописи; Саакова Л.Н. — анализ литературных данных, сбор клинического материала, написание текста рукописи; Бондарева И.Б. — статистический анализ, редактирование текста рукописи; Шкребнёва И.И. — разработка плана работы, редактирование текста рукописи; Клюев Д.А. — анализ литературных данных, статистический анализ.

Participation of authors. Fitilev SB — development of the concept of the work, final approval of the manuscript; Vozzhaev AV — development of the work plan, analysis of literary data, writing the text of the manuscript; Saakova LN — analysis of literary data, collection of clinical material, writing the text of the manuscript; Bondareva IB — statistical analysis, editing the text of the manuscript; Shkrebniova II — development of a work plan, editing of the text of the manuscript; Kliuev DA — analysis of literary data, statistical analysis.